乳果糖和益生菌治療輕微型肝性腦病的對照研究

趙新華，馮 琦，章 靜，蔣玉鳳

(1.四川省綿陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 綿陽 621000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝病科，四川 瀘州 646000)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是輕微形式的肝性腦病，沒有可以察覺的肝性腦病臨床癥狀，但患者有神經(jīng)心理異常或神經(jīng)心理檢查發(fā)現(xiàn)大腦功能異常。由于缺乏MHE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不同研究顯示肝硬化患者的MHE發(fā)病率為30% ～80%［1］。MHE是肝性腦病的一個特殊類型，屬于肝性腦病的早期階段，因此其機(jī)制與HE一致，只存在程度上的差別［2］。MHE缺乏顯性的臨床癥狀，是臨床顯性肝性腦病發(fā)病開始的標(biāo)志。研究報道MHE顯著損害了社會交往、機(jī)敏性、感情行為、睡眠、工作、家庭角色和消遣娛樂等能力［3］。治療MHE有乳果糖、抗生素和益生菌各種不同的嘗試［3～5］。有研究證實(shí)乳果糖治療后，患者的感情行為、活動能力、機(jī)動性、睡眠休息、娛樂消遣等能力顯著改善［5，6］，但乳果糖的消化道不良反應(yīng)限制了乳果糖的長期應(yīng)用。本研究比較乳果糖、益生菌對肝硬化患者患MHE的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年10月至2011年10月綿陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的患有MHE的乙型肝炎肝硬化患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《2010年中國慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心理智力測驗(yàn)確診患有MHE的肝硬化患者。排除標(biāo)準(zhǔn):有臨床癥狀的肝性腦病或近6個周有肝性腦病病史，近6周有上消化道出血病史，活動性感染，腎功損害且肌酐大于133μmol/L，電解質(zhì)異常(血清鈉＜130 mmol/L 或＞150 mmol/L，血清鉀＜3.0 mmol/L或＞5.5 mmol/L)，酒精性肝硬化的患者、近期有服用抗生素、乳果糖、益生菌或門冬氨酸-鳥氨酸顆粒，近6周有服用精神類藥物史，有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)手術(shù)史，肝臟腫瘤，嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病如心衰、肺病，影響生活質(zhì)量的神經(jīng)和精神疾病，或損害心理智力測驗(yàn)的視力障礙。120例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為未治療組(A組)、乳果糖組(B組)和益生菌組(C組)各40例，三組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院道德倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

表1 三組患者的基線資料比較

1.2 方法 A組僅接受肝硬化標(biāo)準(zhǔn)治療。B組服用乳果糖每天2次30～60 ml，并每日軟便2～3次。C組口服益生菌110億菌落單位，bid。三組干預(yù)措施均持續(xù)1個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①M(fèi)HE的評估:采用鐘碧慧等［7］改良的數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)，由于B型圖中含有英文字母A-L，為避免我國患者對英文字母不熟悉而影響檢測結(jié)果，用中文數(shù)“字“一 ～十二”取代字母“A～L”，使之適合我國國情。因?yàn)榛颊叩慕逃潭群湍挲g影響數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)的完成時間，根據(jù)鐘碧慧制定數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)時間均數(shù)量表，患者數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)完成時間大于均數(shù)2秒，可以診斷MHE。②血氨水平:在治療前和1個月治療后，智力測定后，在血標(biāo)本采集3分鐘內(nèi)，使用血氨檢測儀檢測動脈血氨。我們來檢測血氨。③不良反應(yīng):記錄各組患者發(fā)生惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、過敏等不良反應(yīng)。因乳果糖是緩瀉劑，輕度腹瀉不計(jì)入不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組共7例患者失訪，A、B和C組的失訪人數(shù)分別是3、1、3例。治療期間有6例患者因肝性腦病之外的原因住院治療，A、B和C組的住院的人數(shù)分別是2、3、1例，其中A組1例因急性上消化道出血死亡。

2.1 三組治療效果和不良反應(yīng) B、C組耐受性均好，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。B組8例患者主訴有輕～中度腹痛和腹脹，但沒有要求停止治療或減少劑量，A組2例出現(xiàn)輕微腹痛，C組1例出現(xiàn)輕微腹痛，B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于A組和C組(χ2=8.535，P=0.014)。治療1個月后，患者 MHE改善情況:A組4例 (10%)、B組13例 (35%)、C組12例 (30%)，與A組比較，B、C組患者M(jìn)HE顯著改善(χ2=6.639，P=0.036)，但 B、C 組間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.058，P=0.809)。10例患者因顯性肝性腦病住院，A、B和C組分別有7、1、2例，B、C組顯性肝性腦病發(fā)生率顯著低于A組(χ2=6.707，P=0.035)，見表2。

2.2 三組動脈血氨水平 1個月治療干預(yù)后，A組的動脈血氨水平與B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=18.47，P=0.000)，而 B、C 組間血氨差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (q=-1.627，P=0.111)，見表2。

表2 三組治療效果、不良反應(yīng)和血氨水平比較

3 討論

本研究中，MHE在肝硬化患者的發(fā)生率是49.03%，與國內(nèi)李瑜元等研究結(jié)果一致［8］。國外不同研究中MHE在肝硬化患者中的發(fā)生率為30%～84%［1］，可能因?yàn)樵\斷MHE的標(biāo)準(zhǔn)不一致。我們知道年齡、教育水平、酒精性肝病等會使智力測驗(yàn)結(jié)果混亂。因?yàn)榫凭愿斡不颊邥加新跃凭蕾囆阅X病或維生素B1缺乏導(dǎo)致腦病，影響智力水平，為避免偏差，我們的研究中排除酒精性肝硬化。我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)域，選擇乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象為了避免病因差異引起干擾。年齡大于60歲可能會影響智力測驗(yàn)結(jié)果，我們的研究中只有4例患者年齡大于60歲。盡管我們的研究患者的教育程度差異很大，因此我們使用改良的數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)，使教育水平標(biāo)準(zhǔn)化，教育程度不會作為明顯影響因素。此外，患者的隨機(jī)化分配和各組年齡、文化程度、病因的匹配消除了這些干擾因素的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)乳果糖可以顯著改善MHE的病情，降低血氨水平，預(yù)防顯性肝性腦病的發(fā)生。與國內(nèi)外等研究中乳果糖能提高M(jìn)HE患者的生活質(zhì)量，降低肝性腦病的發(fā)生率，降低血氨濃度的結(jié)果相同［5，6］。乳果糖治療MHE的基礎(chǔ)是肝性腦病“氨中毒”學(xué)說。乳果糖是不吸收雙糖，口服后在上消化道不吸收，在結(jié)腸內(nèi)被細(xì)菌分解為醋酸和乳酸，使腸道pH值下降，促進(jìn)腸道氨的排除，減少氨的腸肝循環(huán)，將降低血氨。同時乳果糖是緩瀉劑能促進(jìn)腸道有害細(xì)菌和內(nèi)毒素的排除［9，10］。但乳果糖的不良反應(yīng)限制了乳果糖的長期應(yīng)用，且長期應(yīng)用乳果糖會干擾腸道菌群。需要新的方法來防治MHE。研究表明，在肝硬化合并MHE患者中，小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率明顯高于無MHE患者，提示MHE患者可能存在腸道菌群失調(diào)，有害細(xì)菌過度生長，使腸道內(nèi)毒素產(chǎn)生增加，肝硬化門體分流使腸道內(nèi)毒素未經(jīng)肝臟庫否細(xì)胞的滅活作用直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血漿內(nèi)毒素水平升高:腸道細(xì)菌過度繁殖使尿素酶產(chǎn)生增加，尿素酶分解尿素形成氨，使血氨升高。腸源性內(nèi)毒素血癥和血氨升高均是MHE發(fā)生的重要原因［11］。我們研究證實(shí)口服益生菌制劑可以使30%患者的MHE病情改善和降低動脈血氨，和A組相比，能顯著預(yù)防MHE向顯性肝性腦病進(jìn)展。與先前研究中益生菌可以明顯縮短數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)的時間和有效降低血氨水平的結(jié)果一致［11］。益生菌可直接補(bǔ)充人體正常生理菌，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制腸道中的致病菌，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生，合成機(jī)體所需的維生素，激發(fā)機(jī)體免疫力，從而有效維持腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌移位和內(nèi)毒素產(chǎn)生［12，13］，以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，減少肝性腦病的發(fā)生。

本研究比較乳果糖和益生菌防治MHE療效，并設(shè)陰性對照組。證實(shí)乳果糖、益生菌均能夠顯著改善肝硬化患者的MHE的病情，并預(yù)防MHE向顯性肝性腦病的進(jìn)展。且乳果糖和益生菌在治療MHE、降低動脈血氨水平和預(yù)防顯性肝性腦病的發(fā)生無顯著差異。乳果糖和益生菌都可以用于肝性腦病的二級預(yù)防，且我們的研究證實(shí)益生菌的不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于乳果糖，比乳果糖有更好的耐受性。這一研究結(jié)果與Agrawal等研究結(jié)果一致［14］。

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