神經(jīng)內(nèi)鏡對比傳統(tǒng)腦室外引流治療腦室出血的Meta分析☆

李育平張恒柱 杜任飛

腦室出血（intraventricular hemorrhage,IVH）是神經(jīng)外科常見病，多由外傷、高血壓腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血所致。腦室出血患者預(yù)后較差，文獻(xiàn)報道死亡率高達(dá)50%～70%[1]。早期治療腦室出血多采用顱高壓控制療法，但療效甚微，腦室出血患者死亡率仍高達(dá)50%以上[2]。近期對于腦室出血的研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)血量是影響預(yù)后主要因素，快速清除腦室內(nèi)出血被視為最優(yōu)先治療方案[3]。腦室外引流術(shù)（external ventricular drainage,EVD）可以迅速降低顱內(nèi)壓，持續(xù)引流腦室內(nèi)積血，但引流管易被血塊堵塞，增加感染風(fēng)險[4]。神經(jīng)內(nèi)鏡（neuroendoscope,NE）治療腦積水已得到廣泛認(rèn)可，神經(jīng)內(nèi)鏡清除腦室出血也可達(dá)滿意療效。本研究旨在系統(tǒng)性評價NE對比EVD治療腦室出血的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入排除標(biāo)準(zhǔn)：納入公開發(fā)表采用NE對比EVD治療腦室出血的隨機(jī)對照臨床試驗（randomized controlled trials,RCT）和非隨機(jī)同期對照臨床試驗，無論是否采用盲法均可納入；排除綜述、會議文獻(xiàn)、無對照及無法提取數(shù)據(jù)研究。結(jié)局指標(biāo)：死亡率、腦室內(nèi)血腫的有效清除率、ADL評級、GOS評分及腦室腹腔分流術(shù)依賴率。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索以“Neuroendoscopy”,“Intraventricular hemorrhage”,“Ventricular drainage”,“Ventriculo－peritoneal shunt”為英文檢索詞，檢索 PubMed(1966年至 2012年4月)、EMbase(1974年至2012年4月)、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫(2012年第 1 期)；以“神經(jīng)內(nèi)鏡”、“腦室出血”、“腦室外引流”、“腦室腹腔分流術(shù)”為中文檢索詞,檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年至2012年04月)、維普(VIP，1989年至2012年4月)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994年至2012年4月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1997年至2012年4月)。計算機(jī)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，檢索策略由兩名研究人員多次獨立預(yù)檢索后確定。

1.3 資料篩選和質(zhì)量評價 兩位研究人員獨立閱讀納入研究的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究索取全文閱讀，以決定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究人員根據(jù)制定的資料提取表獨立提取資料。方法學(xué)質(zhì)量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊Jadad量表評價所納入隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量，評分1～2分視為低質(zhì)量,3～5分視為高質(zhì)量[5]。依據(jù)The Newcastle Ottawa Scale(NOS)非隨機(jī)試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，對納入的非隨機(jī)臨床對照試驗進(jìn)行質(zhì)量評價，評分結(jié)果見表1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。對于納入文獻(xiàn)中死亡率、血腫清除率、GOS評分，腦室腹腔分流術(shù)依賴率等指標(biāo)的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗。若異質(zhì)性檢驗P＞0.05,認(rèn)為數(shù)值為同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計數(shù)資料采OR值及其95%CI作為效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)作為本研究的效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。若研究間存在明顯臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析，必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)制定檢索式檢索，得到相關(guān)文獻(xiàn)501篇，其中外文225篇，中文276篇。兩位研究者閱讀題目及摘要去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)文獻(xiàn)484篇，納入17篇文獻(xiàn)，獲取全文，排除無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)5篇（外文2，中文3篇），排除會議文獻(xiàn)1篇，最終納入文獻(xiàn)11篇，共674例患者，其中外文 4 篇[7－10]，中文 7 篇[11－17]。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)一般情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。本研究由于納入文獻(xiàn)較少，故采用失安全系數(shù)[18]進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。失安全系數(shù)用來說明Meta分析中常見的偏倚“發(fā)表偏倚”的大小，失安全系數(shù)越大說明發(fā)表偏倚越小,Meta分析結(jié)果越穩(wěn)定。當(dāng)P＝0.05或P＝0.01時，失安全系數(shù)可用如下公式進(jìn)行估計：Np＝0.05＝(ΣZ/1.64)2－k；Np＝0.01＝(ΣZ/2.33)2－k，其中k代表研究個數(shù)。

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 治療后患者死亡率結(jié)果 共9個研究[7－10,12,14－17]報道了兩種治療方式死亡率的隨訪結(jié)果，其異質(zhì)性分析顯示I2＝52%，P＝0.03，各研究間存在明顯異質(zhì)性，故進(jìn)行敏感性分析。納入文獻(xiàn)中L.Basaldella[8]的研究偏倚較大，剔除該研究后，再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗I2＝0%，P＝0.56，故采用固定模型進(jìn)行meta分析。最終8篇文獻(xiàn)meta分析結(jié)果表明，腦室出血患者術(shù)后死亡率的隨訪結(jié)果差異具有顯著統(tǒng)計 學(xué) 意 義 [OR＝0.42，95%CI（0.27，0.67）,P＝0.0003]，神經(jīng)內(nèi)鏡組死亡率明顯低于腦室外引流組，見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

圖1 神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)治療腦室內(nèi)出血死亡率隨訪統(tǒng)計結(jié)果。圖中L.Basaldella的研究行敏感性分析后剔除，最終合并結(jié)果為剔除該研究后合并結(jié)果

2.3.2 腦室內(nèi)血腫清除率 在對血腫清除率進(jìn)行分析時，以有效清除率作為測量指標(biāo)，并將其分為近完全清除和大部分清除。血腫的有效清除率共納入 5 個研究[11－13,15,17]，異質(zhì)性分析顯示 P＝0.002，I2＝70%，仔細(xì)評價臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計結(jié)果顯示近完全清除率神經(jīng)內(nèi)鏡明顯優(yōu)于腦室外引流術(shù)[OR＝30.31，95%CI（9.23,99.53）,P＜0.00001]，血腫大部分清除率神經(jīng)內(nèi)鏡組優(yōu)于腦室外引流組[OR＝2.76，95%CI（1.07,7.10）,P＝0.04]。有效清除率合并分析結(jié)果有明顯統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.710，95%CI（2.73,18.50）,P＜0.01]，既神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)方式的有效清除率明顯高于腦室外引流術(shù)，見圖2。

2.3.3 患者術(shù)后恢復(fù)情況分析結(jié)果 納入文獻(xiàn)采用多種預(yù)后評價標(biāo)準(zhǔn)，故分別進(jìn)行合并分析。3篇文獻(xiàn)[7,9,13]采用術(shù)后6個月的GOS評分作為隨訪神經(jīng)功能恢復(fù)的指標(biāo)，異質(zhì)性分析P＝0.1采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，統(tǒng)計結(jié)果顯示神經(jīng)內(nèi)鏡組與對照組具有統(tǒng)計學(xué)差異[OR＝0.50，95%CI（0.12,0.89）,P＝0.01]，表明神經(jīng)內(nèi)鏡更有利于腦室出血患者神經(jīng)功能的恢復(fù)（見圖3）。共有4篇文獻(xiàn)[12,15－17]報道了患者術(shù)后6個月ADL生活質(zhì)量評分結(jié)果（見圖4），異質(zhì)性分析顯示 P＝0.95，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。統(tǒng)計結(jié)果顯示術(shù)后6個月患者ADL評分有統(tǒng)計學(xué)差異[OR＝4.37，95%CI（2.49,7.69）,P＜0.00001]，表明神經(jīng)內(nèi)鏡清除腦室出血患者術(shù)后6個月生活質(zhì)量優(yōu)于腦室外引流組。

2.3.4 腦室腹腔分流術(shù)依賴率 5篇文獻(xiàn)[8,10,12,16,17]報道了腦室出血患者對腦室腹腔分流術(shù)依賴率，異質(zhì)性分析P＝0.50,合并分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩種干預(yù)措施具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異[OR＝0.16，95%CI（0.09,0.31）,P＜ 0.00001]，神經(jīng)內(nèi)鏡組對腦室腹腔分流術(shù)（VP）的依賴率明顯低于腦室外引流組，見圖5。

2.4 各項結(jié)局指標(biāo)的失安全系數(shù) 本研究由于納入文獻(xiàn)較少，在分析資料的發(fā)表偏倚時采用失安全系數(shù)進(jìn)行分析，見表2。

圖2 神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)治療腦室內(nèi)出血有效血腫清除率統(tǒng)計結(jié)果

圖3 神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)治療腦室內(nèi)出血隨訪GOS評分統(tǒng)計結(jié)果

表2 納入研究失安全系數(shù)分析結(jié)果

圖4 神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)治療腦室內(nèi)出血隨訪ADL生活質(zhì)量評分統(tǒng)計結(jié)果

圖5 神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)清除腦室內(nèi)出血的VP依賴率統(tǒng)計結(jié)果

3 討論

在腦室出血患者預(yù)后的影響因素中，腦室內(nèi)出血量為最相關(guān)因素[19]。腦室內(nèi)出血導(dǎo)致大腦組織中炎癥因子的表達(dá)，因此迅速的清除腦室內(nèi)血腫能夠避免出血對蛛網(wǎng)膜顆粒的持續(xù)刺激，并防止炎癥因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大。Ritschl及Auer[20]在1987年首次報道了采用硬質(zhì)內(nèi)鏡清除腦室內(nèi)出血，他們清除額葉血腫同時清除了破入腦室血腫，結(jié)果顯示出了良好神經(jīng)功能恢復(fù)。在Thomas[21]研究中指出，由于腦室外引流術(shù)損傷小，迅速降低顱內(nèi)壓并能夠持續(xù)的引流腦室內(nèi)的血腫、操作流程簡易，仍被廣泛的應(yīng)用于腦室出血的治療，但其術(shù)后感染發(fā)生率[22]和腦室腹腔分流術(shù)依賴率仍居高不下。文獻(xiàn)報道[23]腦室外引流術(shù)并不能有效地改善腦室出血患者的預(yù)后。

近年來也有研究報道[24]應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡治療腦室出血所致腦積水，結(jié)果表明早期應(yīng)用內(nèi)鏡清除腦室內(nèi)血腫可以有效防止繼發(fā)性腦積水發(fā)生。這很可能是由于神經(jīng)內(nèi)鏡能夠迅速的清除腦室內(nèi)出血，降低了腦室因出血刺激產(chǎn)生的擴(kuò)張，重建了腦脊液循環(huán)的平衡，從而防止了繼發(fā)性腦積水的發(fā)生。在對由腦室出血所致腦積水治療方案的探索中，有文獻(xiàn)報道[25]神經(jīng)內(nèi)鏡第三腦室造瘺術(shù)是一種治療腦室出血相關(guān)腦積水安全有效的治療方法，具有并發(fā)癥少及腦室腹腔分流術(shù)依賴率低的優(yōu)點。本研究中腦室腹腔分流術(shù)依賴率的統(tǒng)計結(jié)果顯示神經(jīng)內(nèi)鏡組明顯低于腦室外引流組（P＜0.00001），表明應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡能夠迅速降低顱內(nèi)壓從而緩解臨床癥狀，防止血塊中的有毒物質(zhì)作用于腦組織，有效地降低腦室出血患者腦室腹腔分流術(shù)的依賴率（P＜0.00001）。

本系統(tǒng)評價結(jié)果提示，神經(jīng)內(nèi)鏡能夠更有效的清除腦室內(nèi)血腫，對周圍正常腦組織結(jié)構(gòu)影響較小，能夠有效的提高患者神經(jīng)功能恢復(fù)程度，雖然納入文獻(xiàn)采用不同隨訪指標(biāo)，但結(jié)果均顯示神經(jīng)內(nèi)鏡能夠改善患者的預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量、降低死亡率及腦室腹腔分流術(shù)依賴率，同時神經(jīng)內(nèi)鏡組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，因此神經(jīng)內(nèi)鏡清除腦室內(nèi)血腫方法安全有效，可考慮在臨床推廣。

神經(jīng)內(nèi)鏡應(yīng)用于腦室出血的治療具有很大的潛力，同時臨床醫(yī)生需要具備專業(yè)知識并能夠熟練應(yīng)用器械，這也使得神經(jīng)內(nèi)鏡的推廣受到限制。由于外科領(lǐng)域很難實施隨機(jī)和盲法，加之神經(jīng)內(nèi)鏡對比腦室外引流術(shù)研究少，相關(guān)外文文獻(xiàn)多為病例研究。本文納入11個研究共674例患者，其中隨機(jī)對照試驗6篇[9,10,12,13,15,16]，其余為非隨機(jī)同期對照臨床研究。納入研究的年齡、性別等基線基本相同，5篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)方法和分配隱藏，所有研究報道隨訪。6個隨機(jī)對照試驗中高質(zhì)量4篇、低質(zhì)量2篇；5篇非隨機(jī)臨床對照試驗中高質(zhì)量2篇、中等質(zhì)量2篇，產(chǎn)生偏倚的可能性中度，因而可能存在選擇性偏倚和實施偏倚。

綜上所述，對于腦室出血患者，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡要優(yōu)于單純腦室外引流術(shù)，尤其是在降低術(shù)后死亡率、防止急性腦積水、迅速降低顱內(nèi)壓和血腫清除率方面優(yōu)勢明顯，并且神經(jīng)內(nèi)鏡能夠提高患者術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)程度，降低腦室腹腔分流術(shù)依賴率，改善腦室出血患者預(yù)后。雖神經(jīng)內(nèi)鏡治療腦室內(nèi)出血療效肯定，降低了并發(fā)癥發(fā)生率，但本系統(tǒng)評價受納入文獻(xiàn)質(zhì)量及樣本量的限制，期待開展更多嚴(yán)格設(shè)計的隨機(jī)對照試驗，特別是大樣本多中心的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步來驗證。

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