中國廣泛性焦慮癥患者認知電位P300研究的Meta分析☆

蔡亦蘊 蘇亮 徐一峰 陳興時 王立偉 施慎遜

焦慮癥是臨床常見的精神障礙，費立鵬等[1]研究顯示我國焦慮癥的患病率高達5.6%。事件相關電位P300被認為是與認知活動密切相關的波成分，也是臨床應用最為廣泛和最有價值的波成分[2]。神經電生理學在精神疾病的研究中占有重要地位，國外研究顯示焦慮譜系障礙中創(chuàng)傷后應激障礙患者存在P300波幅和潛伏期異常[3]，近期國內對廣泛性焦慮癥患者的P300研究也取得了一些結果，但各研究之間差異較大，且樣本量均較小，導致統(tǒng)計效能較低，結論存在一定局限性。為了避免不同種族造成的異質性，我們僅選取了中國人群。本文用Meta分析方法對中國焦慮癥患者P300的相關文獻進行評價，以定量描述P300在焦慮癥患者中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索 檢索文獻的發(fā)表時間為1979年至2011年5月。檢索的英文數據庫為PubMed、EMBase、Web of knowledge、Cochrane Library、PsycINFO等，檢索的中文數據庫為中國知網全文數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫及中國生物醫(yī)學文獻光盤數據庫等數據庫等。文獻檢索的策略參考Cochrane協(xié)作網工作手冊制定[5]。英文檢索詞為 P300、ERP、Anxiety、Anxious、Stress、Neurosis、China、Chinese、Han，中文為焦慮、認知、事件相關電位等。為提高查全率，手工檢索近半年相關中文雜志，并從相關文獻所引用的參考文獻中查找符合納入標準的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準 納入和排除標準參照Lichtenstein等[6]擬訂。文獻納入標準：①研究廣泛性焦慮癥中國患者和正常對照事件相關電位P300的文獻；②廣泛性焦慮癥的診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第二版修訂本或第三版（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD－2－R或CCMD－3）、《國際疾病分類》（International Classification of Diseases，ICD－10）或《美國精神疾病診斷手冊》第三版修訂本或第四版（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorder，DSM－III－R或DSM－IV）中廣泛性焦慮或廣泛性焦慮障礙等診斷標準；③對照組為無精神疾病的正常對照；④患者組和對照組的年齡、性別等資料具有可比性；⑤有事件相關電位P300波幅和潛伏期的數據[7]；⑥研究設計合理，統(tǒng)計分析方法正確，數據完整；⑦中文或英文文獻。排除標準：①研究設計不符合要求，如治療前后自身對照比較等；②綜述文獻、個案報道、理論探討和動物實驗等；③有明顯錯誤，如文中數據前后不符而致結果不可信；④文中數據不完整或缺乏基本數據，如沒有報告被試數量和標準差等，經電話或電子郵件等方式聯(lián)系作者仍無法補充數據；⑤相同或相似內容的重復報道或病例有重疊的研究，只選用最新文獻。

1.3 文獻質量評估及數據提取 以加強觀察性流行病學研究報告的質量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）為參照評價標準[8]，由兩位評價者獨立對納入文獻進行方法學質量評價并交叉核對，如兩者意見不一致時通過討論解決，如仍存在分歧請第三位評價者參與解決，或向專家咨詢解決共同討論及取得共識。由兩位評價者嚴格按照評價標準獨立提取P300波幅和潛伏期數據并進行交叉核對，以確保數據提取的準確。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用Cochrane協(xié)作網提供軟件RevMan 5.1對P300的波幅和潛伏期進行Meta分析，合并統(tǒng)計量為標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95%可信區(qū)間（95%CI）。通過χ2檢驗進行異質性分析，當P＞0.1且I2＜50%[9]，使用固定效應（fixed effect）模型合并效應值；如不滿足以上條件，則提示存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應（random effects）模型。通過計算失安全系數（Fail－safe Number，Nfs）評估發(fā)表偏倚[11]。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 共檢索到166篇文獻，根據納入排除標準排除158篇，最后8篇文獻[12－19]納入Meta分析，詳細的納入與排除過程見圖1。納入的8個研究[12－19]共780例樣本，其中焦慮癥患者樣本量為389例，均為廣泛性焦慮癥，對照組為391例。各研究的焦慮癥診斷標準，患者組與對照組性別、年齡等人口學資料，患者組漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）得分及P300檢查范式等見表1。

2.2 異質性檢驗 對該8篇文獻進行異質性檢驗，各研究間P300電位的波幅（χ2＝65.71，P＜ 0.001；I2＝89%）和潛伏期（χ2＝99.01，P＜0.001，I2＝93%）存在統(tǒng)計學異質性，對焦慮癥患者和對照的P300波幅和潛伏期比較均采用隨機效應模型進行分析。

2.3 合并分析P300波幅與潛伏期 合并分析結果顯示P300波幅SMD為－1.30，95%CI為（－1.81，－0.80），患者組低于對照組（Z＝5.03，P＜0.001）；P300潛伏期SMD為0.96，95%CI為（0.36，1.57），患者組大于對照組（Z＝3.13，P＝0.002）。見圖2和圖3。

圖1 Meta分析檢索入組流程圖

2.4 發(fā)表偏倚 P300波幅和潛伏期的失安全數Nfs0.05分別為 502和113，即至少分別需要 502篇和113篇陰性結果的研究文獻才能使合并效應值逆轉，提示發(fā)表偏倚較小。

表1 納入Meta分析的各研究特征

續(xù)表1

圖2 P300波幅的Meta分析結果

圖3 P300潛伏期的Meta分析結果

3 討論

事件相關電位P300是一種能較為客觀地反映大腦認知功能的腦電生理檢測技術，其中波幅反映大腦信息加工時有效資源動員的程度和受試者對靶刺激的注意程度，潛伏期代表了大腦對外界刺激進行分類、編碼、識別的速度[20]。本研究結果顯示，焦慮癥患者存在認知事件相關電位P300的異常，表現(xiàn)為P300波幅降低和潛伏期延遲，與對照組相比，二者的標準化均數差分別為－1.30和0.96。國外Meta分析的結果顯示，P300能夠反映焦慮譜系障礙中創(chuàng)傷后應激障礙患者認知電位的損害[3]。本研究也表明P300可以評估焦慮癥患者認知事件相關電位的損害情況。

焦慮癥患者P300認知電位改變尚存在爭議。早期研究顯示，焦慮癥患者P300波幅增高、潛伏期縮短，Chattopadhyay等[21]認為這可能與焦癥患者的警覺狀態(tài)相關。但近期國內外的研究顯示，焦慮癥患者P300波幅降低、潛伏期明顯延長。Drake等[22]認為與初期研究結果迥異的原因是研究對象入組標準不一致，早期研究的焦慮癥患者存在共病現(xiàn)象以及藥物殘存效應的影響，另外慢性和廣泛性焦慮患者更突出地表現(xiàn)為注意力下降，而非單純警覺性增高。Pritchard[23]認為高度焦慮的患者神經電生理波幅降低是注意力分散的表現(xiàn)。并且，各研究入組樣本量大小、研究設計、統(tǒng)計效能和P300誘發(fā)模式等多種因素均可能影響研究結論，故以上的研究結果均存在一定局限性。本研究采用Meta分析的方法對焦慮癥患者的P300電位進行分析，結果與國內外焦慮癥P300電位的主要研究結果吻合[24－25]。

本研究結果顯示，焦慮癥患者P300電位和正常人群的比較中，波幅和潛伏期兩個指標均存在異常，但兩組對象P300波幅的總效應值的絕對值大于潛伏期（SMD：－1.30 vs.0.96），與Bramon等[7]在精神分裂癥患者中的研究結果一致。這顯示出在區(qū)分焦慮癥患者與正常人群在效度和敏感性方面，P300波幅可能更優(yōu)于P300潛伏期。由于本研究中納入文獻的絕大多數研究對象均未服用抗焦慮藥等精神系統(tǒng)藥物或停藥4周以上，故將來研究焦慮癥患者不同的精神藥理學改變中，P300波幅可能是反映藥物療效中敏感性更高的神經電生理指標。

國外目前尚未見廣泛性焦慮癥患者P300電位的Meta分析或系統(tǒng)綜述。Karl等[3]對PTSD患者的P300研究進行Meta分析，結果顯示PTSD患者亦存在P3b波幅降低和潛伏期延遲的現(xiàn)象，這顯示廣泛性焦慮癥和PTSD等焦慮譜系障礙均存在認知事件相關電位的異常。Bramon等[26]曾對精神分裂癥患者和正常人群進行比較，結果也顯示患者存在P300潛伏期延遲和波幅下降。對于阿片類毒品依賴和酒精依賴的患者中也發(fā)現(xiàn)P300電位的異常[27]。以上結果提示，多種精神疾病可能都存在認知事件相關電位的異常，P300很難或不可能成為某一疾病包括焦慮癥患者認知功能障礙的特異性診斷指標。

本Meta分析納入的各研究之間存在異質性，我們認為可能與各研究的儀器設備、實驗條件、誘發(fā)范式、樣本來源等因素有關。由于多數研究未報道焦慮癥患者的HAMA分數、病程、文化程度等參數，可能也造成合并的效應量受影響，我們尚不明確本Meta分析的結果適用于何種病情程度的焦慮癥患者。部分國內發(fā)表的文獻中人口學資料、檢測范式、腦電信號處理參數設置等方面交待不全，故和國外研究相比國內仍存在差距，這也是以后研究中須引起國內研究者注意的地方。

總之，本研究顯示焦慮癥患者存在認知事件相關電位電位異常，P300可作為反映認知功能狀況的一項客觀和靈敏的指標，在臨床應用時可將P300作為焦慮癥輔助的神經電生理參考檢查，以利于對焦慮癥患者認知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和干預，從而改善焦慮癥的治療現(xiàn)狀和預后。

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