冬凌草片輔助欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的前瞻性臨床分析

李志強(qiáng) 常紅娟 孫仕潤(rùn)

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，衛(wèi)輝，453100;2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，新鄉(xiāng)，453003;3即墨市中醫(yī)醫(yī)院，即墨，266200)

膀胱癌是我國(guó)泌尿、男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約80%為淺表性，在初次治療后有30% ～90%患者5年內(nèi)可能會(huì)復(fù)發(fā)［1］，其治療以手術(shù)為主，目前治療淺表性膀胱癌的方法為保留膀胱經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)［2］。雖可保留膀胱的生理功能，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率一直是困擾臨床醫(yī)生的嚴(yán)重問(wèn)題。目前臨床上多采用術(shù)后膀胱灌注作為預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)的主要方法［3］。欖香烯注射液是從中藥溫莪術(shù)中提取的一種可誘導(dǎo)人膀胱癌細(xì)胞凋亡的新型非細(xì)胞毒類抗癌藥，其主要活性成分是β－欖香烯，近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療［4］，臨床應(yīng)用欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有良好療效［5］。冬凌草片是冬凌草藥材經(jīng)提取后制成的浸膏片，具清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤之功效。其主要成分冬凌草甲素對(duì)多種腫瘤均具有明顯的抑制作用，對(duì)腫瘤有很好的療效［6］。為進(jìn)一步探討預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的新方法，我院對(duì)2008年6月至2010年6月收治的38例淺表性膀胱癌采用冬凌草片聯(lián)合欖香烯膀胱灌注進(jìn)行預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自我院2008年6月至2010年6月收治的75例明確診斷的初發(fā)淺表性膀胱癌患者，均經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)明確診斷為移行細(xì)胞癌。行前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，術(shù)后將其隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。治療組38例，其中男28例，女10例，年齡29～71歲，平均(53.45±4.53)歲。根據(jù)UICC和WHO評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):G119例，G214例，G35例;PTis5例，PTa13例，PT120例。手術(shù)方法:經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)29例，膀胱部分切除術(shù)9例。對(duì)照組37例，其中男28例，女9例，年齡28～72歲，平均(54.16±4.89)歲。根據(jù) UICC和 WHO評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):G120例，G213例，G34例;PTis4例，PTa12例，PT121例。手術(shù)方法:TURBT 27例，膀胱部分切除術(shù)10例。所有患者術(shù)前均未有全身化療或盆腔放療史。入組條件:卡氏評(píng)分大于70分，肝腎功能正常，骨髓造血功能無(wú)明顯受損，全身無(wú)重要臟器受損及轉(zhuǎn)移灶。入組者均排除明顯肝腎功能不全者以及不能按計(jì)劃接受治療和隨訪者。兩組患者的一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組術(shù)后1周行膀胱內(nèi)灌注，灌注前首先排空膀胱，并適當(dāng)限制水分?jǐn)z入量，欖香烯注射液(大連金港制藥有限公司)400 mg溶于40 mL 0.9%的氯化鈉溶液，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱，每隔30 min改變1次體位，保留2 h，然后經(jīng)尿道排出。每周1次，連續(xù)6次;以后1次/月，連續(xù)12次。

治療組術(shù)后口服冬凌草片(河南省濟(jì)源市濟(jì)世藥業(yè)有限公司)，3片/次，3次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用12個(gè)療程。并在術(shù)后1周行欖香烯注射液膀胱內(nèi)灌注，具體步驟按照對(duì)照組進(jìn)行。

1.3 隨訪情況 所有患者于每次灌注后行常規(guī)檢查，前3個(gè)月內(nèi)每月復(fù)診1次，以后每3個(gè)月隨訪、復(fù)診1次至術(shù)后2年，如發(fā)現(xiàn)可疑病變即行活檢以明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。所有患者隨訪時(shí)間均是從第一次入院治療結(jié)束出院時(shí)開(kāi)始至2年后，隨訪方式主要是門(mén)診復(fù)診，上門(mén)回訪填表，通信(電話)隨訪。隨時(shí)記錄用藥期間出現(xiàn)的局部及全身反應(yīng)，并在隨訪期間定期檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。本組失訪病例以死亡計(jì)，隨訪少于2年就已死亡的病例均作為復(fù)發(fā)病例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用c2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 由表1可看出，獲2年生存者，治療組35例，生存率為92.11%;對(duì)照組33例，生存率為89.19%。兩組組間2年生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者的生存情況比較

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā) 由表2可看出，對(duì)照組平均隨訪26.6個(gè)月，1例于治療后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，檢查提示腫瘤多發(fā)性浸潤(rùn)性膀胱肌層(T2)，行膀胱全切術(shù)痊愈;2例于1年內(nèi)復(fù)發(fā)，3例2年內(nèi)復(fù)發(fā)，均再行TURBT治療。對(duì)照組的2年復(fù)發(fā)率16.22%。

表2 兩組患者的2年復(fù)發(fā)情況比較(例)

治療組平均隨訪29.8個(gè)月，1例于治療后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，檢查提示腫瘤多發(fā)浸潤(rùn)膀胱肌層(T2)，行膀胱全切術(shù)痊愈;2例患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)，1例患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)，均再行 TURBT治療。治療組的 2年復(fù)發(fā)率10.53%，兩組患者2年復(fù)發(fā)率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 由表3可看出，所有病例于試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。對(duì)照組3例發(fā)生不良反應(yīng)(8.11%)，其中1例為輕度發(fā)熱，2例灌注后膀胱刺激征。治療組4例發(fā)生不良反應(yīng)(10.53%)，其中1例輕微惡心、頭暈，1例出現(xiàn)血尿，2例灌注后膀胱胱刺激征。兩組患者的不良反應(yīng)比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較(例)

3 討論

膀胱癌是臨床泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且多為淺表性，治療以外科手術(shù)為主［6］。淺表性膀胱癌指Ta、T1、Tia膀胱腫瘤，占膀胱腫瘤的2/3左右，具有低分化易復(fù)發(fā)的生物學(xué)特性，以腫瘤復(fù)發(fā)作為評(píng)價(jià)預(yù)后的主要指標(biāo)，單純手術(shù)治療易復(fù)發(fā)［7］，膀胱內(nèi)灌注作為一種局部治療手段，是預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)的最有效方法之一，可有效地預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)或延遲復(fù)發(fā)，防止復(fù)發(fā)時(shí)患者的病情進(jìn)展，已獲得臨床上肯定并得到了廣泛應(yīng)用［8］，但長(zhǎng)期采用則保護(hù)作用降低［9］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后輔以灌注化療或灌注免疫治療是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)淺表性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，理想的膀胱灌注藥物應(yīng)具備對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性強(qiáng)、不良反應(yīng)少、術(shù)后復(fù)發(fā)率低、價(jià)格適宜、使用方便等特點(diǎn)［10］。因此，尋找安全有效預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的膀胱內(nèi)灌注藥物，已引起國(guó)內(nèi)外醫(yī)生及患者的廣泛重視。

欖香烯是從姜科植物溫莪術(shù)提取的以β－欖香烯為主的欖香烯類抗癌化合物，現(xiàn)代藥理研究證明其具有抗炎、抗腫瘤、提高免疫力和升白細(xì)胞之功效，能較強(qiáng)的抑制和殺傷多種腫瘤細(xì)胞。其主要機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白的合成，防止腫瘤細(xì)胞從S期進(jìn)人G2、M期，降低腫瘤的分裂增殖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化［11］。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道［12］欖香烯直接抑制或殺傷腫瘤的同時(shí)，還能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。

冬凌草為我國(guó)分布廣泛一種唇形科香茶菜屬植物，味苦甘、性微寒，具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血及抗腫瘤等作用。其主要的化學(xué)成分為冬凌草甲素、冬凌草乙素、冬凌草丙素、冬凌草丁素和冬凌草戊素等組成的貝殼杉烯類的二萜類化合物，其中最重要的抗癌有效成分確定為冬凌草甲素。冬凌草甲素抗癌的機(jī)制為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞的增殖，引起細(xì)胞G2/M期阻滯，降低腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性，抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)。同時(shí)還具有抗突變作用，并能增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物的療效［13］。業(yè)已證明冬凌草的水及醇提物對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞及食道癌細(xì)胞株有明顯的細(xì)胞毒作用對(duì)多種動(dòng)物移植性腫瘤有一定的抗腫瘤作用并有抗菌消炎等功效［14－15］。

化療藥物的作用機(jī)制對(duì)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞的增殖和抗腫瘤灌性的調(diào)解乍用，達(dá)到發(fā)揮抗腫瘤活性的目的，早期應(yīng)用能達(dá)到消滅局部殘存腫瘤［16－17］。采用欖香烯膀胱腔內(nèi)序貫灌注聯(lián)合冬凌草防治膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)是為了克服以往單用化療藥物療效不佳，降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，是目前一種新的治療方法。本研究中，對(duì)照組術(shù)后的2年復(fù)發(fā)率為13.81%，不良反應(yīng)為8.11%，與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者報(bào)道相似［18－19］，提示欖香烯膀胱灌注能較好的預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，且無(wú)嚴(yán)重血尿、尿道狹窄發(fā)生，無(wú)骨髓抑制、肝腎功能損害等全身不良反應(yīng)，以提高患者生存率及生活質(zhì)量。治療組的2年復(fù)發(fā)率10.53%，且不良反應(yīng)與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示冬凌草片增強(qiáng)欖香烯的抗腫瘤療效，減少預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率。因此，冬凌草片輔助欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效確實(shí)，不良反應(yīng)率少，是一種預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效的治療措施，具有很高的臨床推廣、應(yīng)用價(jià)值。

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