蒲地藍(lán)消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

盧海波，陳路佳，沙 皖，胡曉藝，胡正波

(中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

皰疹性咽峽炎是小兒常見(jiàn)的上呼吸道感染性疾病之一，多為柯薩奇病毒感染引起，?？刹《靖腥疽部梢餥1－2]。皰疹性咽峽炎呈散發(fā)或流行，夏秋季發(fā)病率最高，主要侵犯1～7歲小兒，臨床以發(fā)熱、咽痛、咽峽部皰疹為主要特征，目前的治療方法主要為抗病毒、對(duì)癥、支持治療，其中針對(duì)病因抗病毒治療至關(guān)重要。既往利巴韋林等作為常規(guī)治療藥物，但專一性較差、毒性較大、有致畸可能，且近年來(lái)對(duì)其療效存在爭(zhēng)議[3]。因此，開(kāi)發(fā)安全、有效的抗病毒新藥尤為迫切。蒲地藍(lán)消炎口服液為蒲公英、苦地丁、黃芩、板藍(lán)根4味中藥材的提取液，皰疹性咽峽炎有確切療效。為此，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)蒲地藍(lán)消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的療效及安全性進(jìn)行分析，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否盲法，語(yǔ)種不限。研究對(duì)象:符合第7版《實(shí)用兒科學(xué)》或第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中皰疹性咽峽炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如急性起病，病程不超過(guò)3 d;體溫不低于38℃;部分患兒訴頭痛、咽痛及全身酸痛等;體格檢查見(jiàn)咽部充血，并有散在灰白色皰疹，直徑約1～2mm，周圍繞有紅暈，皰疹破潰可形成黃色潰瘍，齒齦及頰黏膜未見(jiàn)黏膜疹，局部淋巴結(jié)不腫大;外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚵云撸诸愓；蛄馨图?xì)胞增高;肺部X線透視或X線攝片無(wú)異常改變。干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合或不聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療，療程3～10 d。結(jié)局指標(biāo):總有效率、退熱時(shí)間、皰疹消失時(shí)間、癥狀消失時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略與文獻(xiàn)篩查

檢索 Cochrane圖書館(2012年第 4 期)、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至 2012年 12月。英文檢索詞為“Pudilan Xiaoyan Oral Liquid”“Pediatric herpangina”“Herpangina of children”“Randomized controlled trial”等，中文檢索詞為“蒲地藍(lán)消炎口服液”“蒲地蘭消炎口服液”“皰疹性咽峽炎”“隨機(jī)”“對(duì)照”“安慰劑”“單盲”“雙盲”“三盲”“盲法”等。由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚參考Cochrane Handbook 5.14[4]的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素6項(xiàng)。若納入研究中失訪人數(shù)超過(guò)10%，則分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.10統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型;反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性，應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)于二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析，并討論文獻(xiàn)的試驗(yàn)偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得492篇中文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、回顧性研究等后得到文獻(xiàn)19篇，通過(guò)閱讀全文再做進(jìn)一步篩選，最終納入12個(gè)中文RCT，共1 347例患者，其中試驗(yàn)組705例，對(duì)照組642例。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的試驗(yàn)基本特征見(jiàn)表1。12篇均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。12個(gè)試驗(yàn)中，1個(gè)試驗(yàn)[6]做到了隱藏分組，其余試驗(yàn)未描述;均未描述盲法，不完整資料偏倚為“完整”，選擇性報(bào)告結(jié)果其他偏倚來(lái)源為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

有效率:有12個(gè)試驗(yàn)[5－16]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，治療組 有效率優(yōu)于對(duì)照組 [RR=1.19，95%CI(1.09，1.29)，P ＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖 1。

圖1 有效率的Meta分析

療效:有 3個(gè)試驗(yàn)[6，12，15]報(bào)道退熱時(shí)間，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組的退熱時(shí)間短于對(duì)照組[MD= －1.56，95%CI(－2.38，－ 0.74)，P=0.000 2]，見(jiàn)圖 2。有 3 個(gè)試驗(yàn)[6，12，15]報(bào)道皰疹消失時(shí)間，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組的皰疹消失時(shí)間短于對(duì)照組[MD= －3.21，95%CI(－4.27，－2.16)，P ＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖3。有3個(gè)試驗(yàn)[6，12，15]報(bào)道癥狀消失時(shí)間，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組的癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組[MD=－2.02，95%CI(－3.44，－0.60)，P ＜0.000 01]，見(jiàn)圖 4。

不良反應(yīng)發(fā)生率:有 8 個(gè)試驗(yàn)[5－6，9－11，13，15－16]報(bào)道，其中 3 個(gè)試驗(yàn)[9－10，15]報(bào)道了各組患兒在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，1個(gè)試驗(yàn)[13]報(bào)道了對(duì)照組個(gè)別患兒出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.26，95%CI(0.48，3.32)，P=0.64]，見(jiàn)圖 5。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

由于納入的12個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，故采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法，對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)總有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析，顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，蒲地藍(lán)消炎口服液治療皰疹性咽峽炎的總有效率、退熱時(shí)間、皰疹消除時(shí)間、癥狀消失時(shí)間均優(yōu)于常規(guī)治療。其主要成分為蒲公英、苦地丁、黃芩、板藍(lán)根，蒲公英含有的蒲地蘭甾醇、豆甾醇等成分具有抗炎、抗病毒作用，苦地丁含有的苦地丁素、香豆精等具有消炎、鎮(zhèn)痛作用，黃芩含有的黃芩苷元、黃芩苷等具有抗炎、解熱作用，板藍(lán)根含有的靛苷、β－谷甾醇等具有清熱解毒作用[17]。因此，蒲地藍(lán)消炎口服液通過(guò)抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛、抗炎等作用加速了皰疹性咽峽炎的治愈。

圖2 退熱時(shí)間的Meta分析

圖3 皰疹消失時(shí)間的Meta分析

圖4 癥狀消失時(shí)間的Meta分析

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖6 總有效率的倒漏斗圖

查閱蒲地藍(lán)消炎口服液的藥品說(shuō)明書得知，其不良反應(yīng)尚不明確，偶有過(guò)敏反應(yīng)，可見(jiàn)皮膚風(fēng)團(tuán)、瘙癢、心慌和腹瀉等，說(shuō)明書并未敘述各不良反應(yīng)的發(fā)生率。8個(gè)試驗(yàn)[5－6，9－11，13，15－16]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，其中3個(gè)試驗(yàn)[9－10，15]報(bào)道了各組患兒在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，其余試驗(yàn)Meta分析結(jié)果提示，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。報(bào)道的不良反應(yīng)治療組有腹瀉、嘔吐和輕度煩躁等，對(duì)照組有惡心、嘔吐、食欲不振及皮疹等，且均屬于可耐受且在說(shuō)明書范圍內(nèi)的輕微不良反應(yīng)，在觀察或?qū)ΠY治療后均得到有效緩解。這表明蒲地藍(lán)消炎口服液治療皰疹性咽峽炎具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一等[18]。本研究結(jié)果顯示，蒲地藍(lán)消炎口服液治療皰疹性咽峽炎，可有效緩解患兒癥狀，安全性好。但因納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，此結(jié)論尚需更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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