復(fù)方丹參注射液輔助治療小兒肺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孫淑波，王 晶，趙旭偉，汪鳳山，劉雋東，張沙莎

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002;2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研科，黑龍江 齊齊哈爾 161041)

復(fù)方丹參(香丹)注射液是丹參和降香經(jīng)提取制成的一種純中藥復(fù)方制劑，有效成分為丹參酮、丹參素、原兒茶酚醛、丹酚酸B等，具有消腫止痛、活血化瘀的功效。復(fù)方丹參注射液能擴(kuò)張小血管，改善重要器官的微循環(huán)，抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕肺組織和毛細(xì)支氣管壁的水腫，加快肺泡內(nèi)炎性滲出物的排出和吸收，故具有抗炎和促進(jìn)炎癥消散的作用，且有抗過(guò)敏、提高機(jī)體免疫力的功效[1－3]。大量研究發(fā)現(xiàn)，小兒肺炎在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液有較好的臨床療效，但缺乏安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究中對(duì)復(fù)方丹參注射液輔助治療小兒肺炎的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以明確其療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計(jì):納入公開(kāi)發(fā)表的復(fù)方丹參注射液治療小兒肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。納入研究對(duì)象:按國(guó)內(nèi)關(guān)于小兒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)X線胸部攝片、CT或痰培養(yǎng)證實(shí)的小兒肺炎患者，不受其年齡、性別、種族、教育程度等的限制，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。干預(yù)措施:試驗(yàn)組為復(fù)方丹參注射液靜脈滴注聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染、退熱、止咳平喘、祛痰、吸氧、調(diào)節(jié)電解質(zhì)/水平衡等處理。療效指標(biāo):主要指標(biāo)為臨床總有效率，以臨床治愈、顯效與有效合計(jì)為臨床總有效;次要指標(biāo)為臨床癥狀的改善，如退熱時(shí)間、咳嗽與咳痰消失、肺部羅音消失時(shí)間、肺部X線檢查恢復(fù)正常、精神和飲食好轉(zhuǎn)，均以天為單位考查平均住院天數(shù);以藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)安全性。排除標(biāo)準(zhǔn):單純的病例描述性研究;成人肺炎患者;試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方丹參注射液靜脈滴注以外的途徑給藥或與其他的藥物聯(lián)合用藥;有嚴(yán)重的肝、腎功能損傷、心臟、血液、心腦血管及免疫系統(tǒng)疾病患者;其他無(wú)法比較的因素。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1978～2010)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1979～2010)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2010)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1982～2010)。中文主要檢索關(guān)鍵詞為復(fù)方丹參、香丹、肺炎、肺部感染等，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制訂檢索式，納入的文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文和英文。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

資料提取:制訂統(tǒng)一的提取表，由2名研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)資料分別進(jìn)行提取并做交叉核對(duì)，出現(xiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論解決。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、出處、作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、研究方法、試驗(yàn)及對(duì)照措施、結(jié)局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、不良反應(yīng)報(bào)告及評(píng)價(jià)人等。

質(zhì)量評(píng)價(jià):納入研究的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量按照J(rèn)uni等[4]和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià);隨機(jī)方法是否正確;分配隱藏情況;是否采用盲法;有無(wú)失訪或退出，如有是否采用意向治療分析(ITT)。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí);如其中任何1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí);如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比(OR)作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量并以95%可信區(qū)間(CI)表示。使用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，若研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

共收集到122篇有關(guān)復(fù)方丹參注射液治療肺炎的中文文獻(xiàn)，對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)共17篇[3，6－21]，研究對(duì)象均為小兒肺炎患者。

2.2 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的17篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共2 266例，其中試驗(yàn)組1 096例，對(duì)照組1 170例，各研究納入對(duì)象例數(shù)為25～300例。納入文獻(xiàn)中，有3項(xiàng)研究[7，9，17]提及隨機(jī)方法為“單雙日”或“入院順序”;1項(xiàng)研究[9]采用單盲法，其余文獻(xiàn)均未提及分配隱蔽性及是否采用盲法;4 項(xiàng)研究[3，9，13，21]涉及退熱天數(shù)，6 項(xiàng)研究[3，9，13，15，17，21]涉及咳嗽消失時(shí)間，5 項(xiàng)研究[3，13，15，17，21]涉及肺部羅音消失時(shí)間，1項(xiàng)研究[9]涉及X線恢復(fù)正常時(shí)間，1項(xiàng)研究[15]涉及精神、飲食好轉(zhuǎn)天數(shù)，2項(xiàng)研究[7－8]涉及住院天數(shù)。17項(xiàng)研究均對(duì)基線情況，包括年齡、性別、病程、病情、臨床表現(xiàn)等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間無(wú)顯著性差異。按照J(rèn)uni等[4]對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，17篇納入的研究均為C級(jí)，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。各研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

臨床總有效率:17項(xiàng)研究以臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。合并分析共2 266例，其中試驗(yàn)組1 096例，對(duì)照組1 170例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=17%)，故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組臨床總有效率比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[OR=5.36，95%CI(3.92，7.34)，P ＜0.000 01]，見(jiàn)圖 1。

退熱天數(shù):有4項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共444例患者，其中試驗(yàn)組221例，對(duì)照組223例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06，I2=60%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組退熱天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= － 0.33，95%CI(－0.58，－0.07)，P=0.01]，見(jiàn)圖 2。

圖1 兩組臨床總有效率的Meta分析

圖2 兩組退熱天數(shù)的Meta分析

咳嗽消失:有6項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共668例，其中試驗(yàn)組333例，對(duì)照組335例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2=93%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組咳嗽消失天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= －2.12，95%CI(－2.92，－1.32)，P＜0.00001]，詳見(jiàn)圖 3。

肺部羅音消失:有5項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共587例，其中試驗(yàn)組295例，對(duì)照組292例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04，I2=61%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，兩組肺部羅音消失天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= －2.70，95%CI(－3.27，－2.13)，P＜0.000 01]，見(jiàn)圖 4。

圖3 兩組咳嗽消失天數(shù)的Meta分析

圖4 兩組肺部羅音消失天數(shù)的Meta分析

X線檢查恢復(fù)正常:有1項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共81例，其中試驗(yàn)組38例，對(duì)照組43例，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組X線檢查恢復(fù)正常天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= －3.18，95%CI(－6.00，－0.36)，P=0.03]，見(jiàn)圖5。

精神、飲食好轉(zhuǎn):有1項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共128例，其中試驗(yàn)組64例，對(duì)照組64例，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組精神、飲食好轉(zhuǎn)天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= －1.74，95%CI(－2.16，－1.32)，P＜0.00001]，見(jiàn)圖 6。

平均住院天數(shù):有2項(xiàng)研究報(bào)道。合并分析共172例，其中試驗(yàn)組88例，對(duì)照組84例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.000 1，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，兩組平均住院天數(shù)比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組[WMD= － 4.20，95%CI(－7.54，－0.85)，P=0.01]，見(jiàn)圖 7。

圖5 兩組X線檢查恢復(fù)正常天數(shù)的Meta分析

圖6 兩組精神、飲食好轉(zhuǎn)天數(shù)的Meta分析

圖7 兩組平均住院天數(shù)的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)17項(xiàng)研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床總有效率的影響進(jìn)行漏斗圖分析，見(jiàn)圖8。倒漏斗圖的分布明顯不對(duì)稱，結(jié)果提示可能存在發(fā)表的偏倚性，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

圖8 兩組臨床總有效率比較的倒漏斗圖

安全性:有 10 項(xiàng)研究報(bào)道。有 7 項(xiàng)研究[8－9，12，15－16，19－20]描述了在治療期間未觀察到不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究[14]報(bào)道了試驗(yàn)組有轉(zhuǎn)氨酶升高2例、胃腸道反應(yīng)2例;對(duì)照組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高16例，胃腸道反應(yīng)39例。1項(xiàng)研究[3]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)主要為使用阿奇霉素產(chǎn)生的副作用，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，但未描述產(chǎn)生不良反應(yīng)例數(shù)，同時(shí)試驗(yàn)組出現(xiàn)2例皮膚潮紅，對(duì)照組出現(xiàn)耳鳴2例、黃疸1例;1項(xiàng)研究[21]報(bào)道了試驗(yàn)組出現(xiàn)4例不同程度的惡心、嘔吐、納差、腹痛，而對(duì)照組出現(xiàn)8例。因納入各項(xiàng)研究的不良反應(yīng)無(wú)相同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，故未作Meta分析。

3 討論

小兒肺炎為兒科多發(fā)病、常見(jiàn)病，是影響小兒身體健康的主要疾病之一，嚴(yán)重者可危及生命，故選擇安全而有效的藥物治療尤為重要。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，在臨床西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方丹參注射液治療小兒肺炎能產(chǎn)生協(xié)同作用，其療效無(wú)論是臨床總有效率，還是退熱、咳嗽消失、肺部羅音消失、X線檢查恢復(fù)正常時(shí)間、精神飲食好轉(zhuǎn)天數(shù)及平均住院天數(shù)等方面，試驗(yàn)組比對(duì)照組均有較明顯的治療效果。而在不良反應(yīng)方面，治療組與對(duì)照相比較，試驗(yàn)組未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，證明復(fù)方丹參注射液在輔助治療小兒肺炎方面是安全的。

由于本研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均為C級(jí)，從而降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的論證強(qiáng)度。納入研究的局限性包括隨機(jī)設(shè)計(jì)可能存在一定的問(wèn)題，納入的17項(xiàng)研究?jī)H有3項(xiàng)提及隨機(jī)方法，故存在偏倚的可能性;所納入的研究?jī)H1項(xiàng)采用單盲法，無(wú)1篇采用分配隱藏;治療結(jié)果療效指標(biāo)無(wú)統(tǒng)一性;各納入的研究指標(biāo)不盡相同，少數(shù)指標(biāo)只在個(gè)別文獻(xiàn)中報(bào)道。臨床總有效率的漏斗圖呈現(xiàn)出分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表的偏倚性。因此，復(fù)方丹參注射液在輔助治療小兒肺炎方面雖優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及研究人群數(shù)量的限制，其結(jié)果的推廣采取謹(jǐn)慎的態(tài)度。在以后的研究中應(yīng)考慮現(xiàn)有研究的局限性，開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步確證，以得到最佳證據(jù)。

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