市場(chǎng)上部分小兒氨酚黃那敏顆粒的質(zhì)量調(diào)研

郝晶晶 李海亮 李 偉 梁 卓 李金梅

北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京 100053

小兒氨酚黃那敏顆粒是一種適用于緩解兒童普通感冒及流行性感冒常用的復(fù)方制劑，由對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃以及適量的輔料組成，其中馬來(lái)酸氯苯那敏占處方總量的萬(wàn)分之一，給生產(chǎn)工藝帶來(lái)較大的困難。

目前小兒氨酚黃那敏顆粒有294個(gè)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，該產(chǎn)品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第三冊(cè)[1]，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)該藥品中的微量有效成分馬來(lái)酸氯苯那敏進(jìn)行質(zhì)量控制，產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，因此其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)急待提高。本文參考文獻(xiàn)[2-4]，通過(guò)采用HPLC 同時(shí)測(cè)定產(chǎn)品中對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏，對(duì)現(xiàn)市場(chǎng)上8個(gè)不同廠家產(chǎn)品中二組分的含量均勻度進(jìn)行了考察，調(diào)查該產(chǎn)品的質(zhì)量情況，為今后提高制劑的質(zhì)量要求，保證藥品使用的安全有效，以及制定更高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供一定的資料依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters1525 高效液相色譜系統(tǒng)，Waters2998PDA 檢測(cè)器，Empower 色譜工作站（Waters 科技（上海）有限公司）；BP211D 型sartorius 電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；KQ-250DB 型數(shù)控超聲波清洗器（昆山超聲儀器廠），PHS-3C 型精密pH 計(jì)（上海雷磁儀器廠）。

1.2 試藥

對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品（批號(hào)：100018-200408，中國(guó)藥品生物制品檢定所），馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品（批號(hào)：100047-200606，中國(guó)藥品生物制品檢定所）；甲醇（色譜純，Metl，批號(hào)：10071753，Burdick＆Jackson 公司），水為重蒸餾水；磷酸二氫鉀（批號(hào)：091129，天津石英鐘廠霸州化工分廠），磷酸（批號(hào)：20100705，北京化工廠），三乙胺（批號(hào)：20100410，天津市福晨化學(xué)試劑廠），以上試劑均為分析純。

小兒氨酚黃那敏顆粒（批號(hào)：201112121B、1106151、066110801、1111018、111002、1112347、11051091、110303）。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

2.1.1 色譜條件 Waters C18色譜柱（150 mm ×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-磷酸二氫鉀溶液-三乙胺（15∶85∶0.02，磷酸調(diào)pH=3.30），檢測(cè)波長(zhǎng)為215 nm，流速為1.0 mL/min，柱溫為30℃，進(jìn)樣量為10 μL。以峰面積外標(biāo)法定量，理論塔板數(shù)以對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算不得低于3 000。

2.2 溶液的配制

2.2.1 對(duì)照品儲(chǔ)備溶液的配制 精密稱(chēng)取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品20.03 mg 于100 mL 量瓶中，加流動(dòng)相適量，溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，精密量取10.0 mL 置于100 mL 容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。

精密稱(chēng)取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品250.76 mg 于50 mL 量瓶中，加流動(dòng)相適量，溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.2 供試品溶液的配制 精密稱(chēng)取裝量的樣品 （相當(dāng)于含對(duì)乙酰氨基酚125 mg，馬來(lái)酸氯苯那敏0.05 mg）置50 mL量瓶中，加流動(dòng)相適量，溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，過(guò)濾，取續(xù)濾液，得樣品。

2.2.3 專(zhuān)屬性試驗(yàn)溶液的配制 按其工藝處方比例制備不含對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏的陰性樣品溶液，照上述樣品溶液的制備制成專(zhuān)屬性試驗(yàn)溶液。

2.3 專(zhuān)屬性試驗(yàn)

分別取對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品溶液、陰性樣品溶液、供試品溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖（圖1）。如圖1 所示，對(duì)乙酰氨基酚的保留時(shí)間約6.8 min，馬來(lái)酸氯苯那敏的保留時(shí)間約2.4 min，陰性溶液無(wú)干擾。

2.4 重現(xiàn)性試驗(yàn)

取樣品溶液6 份，按樣品含量測(cè)定方法測(cè)定馬來(lái)酸氯苯那敏含量為100.7%，RSD=0.7%（n=6）；對(duì)乙酰氨基酚含量為102.8%，RSD=1.9%（n=6），表明重現(xiàn)性良好。

2.5 線(xiàn)性關(guān)系考察

2.5.1 馬來(lái)酸氯苯那敏 精密吸取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品儲(chǔ)備液 15、20、25、30、35、40、45mL分別定容至 50 mL，搖勻。按上述色譜條件，分別精密吸取25 μL 注入高效液相色譜儀中，進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積。以馬來(lái)酸氯苯那敏的峰面積A 對(duì)濃度C（mg/mL）進(jìn)行線(xiàn)性回歸，對(duì)照品溶液濃度范圍0.006～0.018 mg/mL 得回歸方程為：A=25 138 591.630 5C－9 686.340 5，r=0.999 5（n=7）。

2.5.2 對(duì)乙酰氨基酚 精密吸取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品儲(chǔ)備液 10、15、20、25、30、35、40 mL，分別定容至 50 mL，搖勻。按上述色譜條件分別精密吸取25 μL 注入高效液相色譜儀中，進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積。以馬來(lái)酸氯苯那敏的峰面積A 對(duì)濃度C（mg/mL）進(jìn)行線(xiàn)性回歸，對(duì)照品溶液濃度范圍1～4 mg/mL 得回歸方程為：A=19 176 195C+2 589 351，r=0.999 1（n=7）。

2.6 精密度試驗(yàn)

分別取0.008、0.012、0.016 mg/mL 馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品溶液25 μL，分別連續(xù)進(jìn)樣5 次，測(cè)得馬來(lái)酸氯苯那敏峰面積的RSD 分別為1.26%、1.62%、1.25%（n=5），表明精密度良好；分別取1.5、2.5、3.5 mg/mL 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品溶液25 μL，分別連續(xù)進(jìn)樣5 次，測(cè)得對(duì)乙酰氨基酚峰面積的RSD 分別為1.24%、1.39%、0.84%（n=5），結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取樣品溶液 1份，于 0、1、2、3、4、5 h，分別進(jìn)樣，依法測(cè)得馬來(lái)酸氯苯那敏和對(duì)乙酰氨基酚的峰面積，RSD 分別為 2.0%和 2.2%（n=6）。

2.8 回收率試驗(yàn)

按處方比例配制含對(duì)乙酰氨基酚與馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品分別為標(biāo)示量的80%、100%、120%的樣品3 份于量瓶中，按樣品溶液制備及含量測(cè)定方法測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1、2。

2.9 樣品含量均勻度測(cè)定

圖1 溶液高效液相色譜

取每個(gè)廠家的樣品各10 袋，精密稱(chēng)定每袋藥品的質(zhì)量，定量溶解，搖勻，過(guò)濾，取續(xù)濾液，進(jìn)樣10 μL，記錄峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算對(duì)乙酰氨基酚與馬來(lái)酸氯苯那敏的含量，結(jié)果見(jiàn)表3。根據(jù)含量計(jì)算均勻度，均勻度=A+1.80S，其中A=∣100-相對(duì)百分含量∣。

表1 馬來(lái)酸氯苯那敏回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表2 對(duì)乙酰氨基酚回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3 樣品含量均勻度測(cè)定結(jié)果

3 討論

3.1 小兒氨酚黃那敏顆粒劑中馬來(lái)酸氯苯那敏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定有待提高

馬來(lái)酸氯苯那敏是抗組織胺H1受體藥物，可改善鼻塞、流涕等感冒引發(fā)的過(guò)敏癥狀，但服用過(guò)量極易引發(fā)頭暈、嗜睡等嚴(yán)重不良反應(yīng)。小兒氨酚黃那敏顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了對(duì)乙酰氨基酚的含量，而對(duì)制劑中馬來(lái)酸氯苯那敏缺少含量控制指標(biāo)，直接影響了臨床用藥的安全和有效產(chǎn)生，因此對(duì)小兒氨酚黃那敏顆粒劑中馬來(lái)酸氯苯那敏的質(zhì)量規(guī)定十分必要且有待提高。

3.2 HPLC 法可作為小兒氨酚黃那敏顆粒的質(zhì)量控制方法

原標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定方法中僅測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚，目前有關(guān)采用HPLC 法測(cè)定單一組分對(duì)乙酰氨基酚含量的文獻(xiàn)報(bào)道尚多[5-8]。本實(shí)驗(yàn)在相同色譜系統(tǒng)條件下同時(shí)測(cè)定小兒氨酚黃那敏顆粒中的馬來(lái)酸氯苯那敏及對(duì)乙酰氨基酚，方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確、靈敏，穩(wěn)定性、重現(xiàn)性、回收率均符合要求，可作為該制劑的質(zhì)量控制方法。

3.3 對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏的均勻度的調(diào)研情況

通過(guò)HPLC 同時(shí)測(cè)定小兒氨酚黃那敏顆粒中對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏，對(duì)現(xiàn)市場(chǎng)上8個(gè)不同廠家的該產(chǎn)品中二組分進(jìn)行了的含量均勻度考察，以二組分含量均勻度為衡量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)乙酰氨基酚的均勻度7個(gè)產(chǎn)品合格；馬來(lái)酸氯苯那敏的均勻度1個(gè)產(chǎn)品合格，所抽查的小兒氨酚黃那敏顆粒質(zhì)量只有1個(gè)達(dá)到合格要求。

3.4 小兒氨酚黃那敏顆粒存在的質(zhì)量問(wèn)題及原因分析

通過(guò)測(cè)定了8個(gè)不同廠家的樣品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚含量均勻度大都較好，而馬來(lái)酸氯苯那敏的含量均勻度較差，且不同廠家之間的差別較大。這可能原因一是馬來(lái)酸氯苯那敏的處方含量較小，僅有萬(wàn)分之一，生產(chǎn)過(guò)程中不易混勻，給生產(chǎn)工藝帶來(lái)一定的困難；二是不同廠家的生產(chǎn)工藝和設(shè)備不同，也會(huì)給產(chǎn)品的質(zhì)量和差異帶來(lái)較大的影響；三是地方藥監(jiān)部門(mén)對(duì)該藥品的質(zhì)量監(jiān)督管理力度不足。

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（試行）[S].WS-10001-（HD-0214）-2002.

[2]宋寧寧.小兒氨酚黃那敏顆?，F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)建議[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28（3）：354-356.

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