小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血清炎癥水平影響的研究

楊衛(wèi)紅 石曉欣 張 瓊 沈忠梅 何慧敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科，上海 200092

心腦血管病是一種能導(dǎo)致臨床嚴(yán)重后果的疾病，研究表明心腦血管病是導(dǎo)致臨床死亡的重要因素，在發(fā)展中國家其發(fā)病率和死亡率也逐年上升。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是各種心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，研究認(rèn)為，AS的起病與許多因素相關(guān)，當(dāng)前的研究表明脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)展過程中同樣起重要作用。他汀類最初作為調(diào)血脂藥在臨床廣泛使用，其能使血漿中低密度脂蛋白和血漿膽固醇顯著降低，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)他汀類有一定的抗炎作用，包括減少AS 斑塊中炎癥細(xì)胞的數(shù)量，抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[1-4]。最近的研究證實(shí)抗血小板藥阿司匹林也具有抗炎作用[5]。本研究對老年頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者采用小劑量阿司匹林及阿托伐他汀聯(lián)合治療AS，取得了較好的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年4月～2011年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科住院的未經(jīng)調(diào)脂治療的經(jīng)B超證實(shí)存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[頸動(dòng)脈超聲示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）均≥1.2 mm]的老年患者105例，其中男54例，女 51 例，年齡 62～78 歲，平均（65 ±12）歲。所有患者住院期間均經(jīng)病史詢問、體格檢查、頸動(dòng)脈B超、血脂、血糖、肝腎功能、心電圖檢查。將105例患者分為小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療組（治療組，55例）及阿司匹林單獨(dú)治療組（對照組，50例）。兩組患者性別、合并癥、危險(xiǎn)因素等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組及對照組患者均戒除吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式和不健康飲食；有糖尿病者給予降血糖藥治療，使其空腹血糖及餐后2 h 血糖控制在正常范圍內(nèi)；有高血壓者給予降壓治療，使血壓維持在（130±10）/（80±10）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。在此基礎(chǔ)上，治療組給予小劑量阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20030047）20 mg/d 聯(lián)合阿司匹林（北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20050059）100 mg/d；對照組僅使用阿司匹林100 mg/d，以上兩組患者干預(yù)時(shí)間均為6個(gè)月。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 所有患者均于服藥前后和服藥6個(gè)月后接受頸動(dòng)脈超聲檢查（730 高分變率彩色多普勒超聲儀，GE公司，美國）。頸部血管超聲由技術(shù)熟練的超聲操作人員完成，B超檢測IMT：受檢者取仰臥位，充分暴露檢查頸部，超聲探頭置于頸部下額角后方，超聲探頭頻率8～10 MHz，取頸動(dòng)脈長軸切面，得到兩側(cè)的頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈膨大處及頸內(nèi)動(dòng)脈的B超圖像存儲(chǔ)于電腦中，然后進(jìn)行閱讀。頸動(dòng)脈斑塊定義為局限性突出管腔的回聲結(jié)構(gòu)，超過周邊頸動(dòng)脈IMT的50%。采用Crous 法評估頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊積分，患者的斑塊總積分等于患者兩側(cè)頸動(dòng)脈各個(gè)孤立的硬化斑塊的最大厚度之和。

1.2.3 血清高敏C 反應(yīng)蛋白測定 患者在禁食8 h 以上，抽取患者早晨7：00～8：00的空腹外周靜脈血2 mL 送至實(shí)驗(yàn)室，4℃，3 000 r/min，離心10 min，分離的患者血清保存于-70℃低溫冰柜，采用顆粒增強(qiáng)免疫沉淀法在7600型全自動(dòng)生化儀（Hitachi公司，日本）測定血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。批內(nèi)差異 3.2%～9.3%，批間 4.1%～9.7%。

1.2.4 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 血清三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶法，總膽固醇（TC）采用酶比色法，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用直接測定法檢測，試劑均由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在治療前、治療后6個(gè)月每個(gè)月門診隨訪治療情況。所有患者于治療后6個(gè)月均復(fù)查頸動(dòng)脈動(dòng)脈彩超及各項(xiàng)血液指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 11.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂譜及血清高敏C 反應(yīng)蛋白水平比較

小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后血脂指標(biāo)以及血清hs-CRP水平比治療后顯著下降（均P＜0.01）。療程結(jié)束后治療組血脂指標(biāo)及hs-CRP 改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后血脂譜及血清hs-CRP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血脂譜及血清hs-CRP水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白

組別時(shí)間 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）hs-CRP（mg/L）治療組（n=55）對照組（n=50）治療前治療后治療前治療后7.24±0.18 4.76±0.16*#7.22±0.17 7.05±0.22 3.81±0.32 1.42±0.22*#3.80±0.27 3.64±0.25 4.21 ±0.12 2.42 ±0.29*#4.28±0.18 4.14±0.21 0.87±0.42 1.12±0.31*#0.89±0.37 0.92±0.39 18.56 ±8.26 8.23 ±5.79*#17.49 ±7.58 14.26 ±6.12

表3 兩組治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分比較（±s）

表3 兩組治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01；IMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

組別 IMT（mm）治療前 治療后頸動(dòng)脈斑塊積分（分）治療前 治療后治療組（n=55）對照組（n=50）2.36 ±0.78 2.40 ±0.64 1.32±0.42*#1.81±0.51 3.97±2.54 4.02±2.71 2.31±1.14*#2.87±1.17

2.2 兩組治療前后IMT 及粥樣硬化斑塊積分比較

治療組治療后IMT 以及頸動(dòng)脈斑塊積分比治療前顯著改善（均P＜0.01），且明顯優(yōu)于對照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

兩組均未見肌溶解、肌肉酸痛等不良反應(yīng)報(bào)告病例。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致梗死的主要原因之一。臨床上頸動(dòng)脈狹窄程度是腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)標(biāo)志。但近年許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊是引起大多數(shù)臨床事件的潛在因素。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性取決于其形成機(jī)制和病理機(jī)構(gòu)，血小板的聚集、斑塊的破裂以及血栓的形成是缺血性腦血管病的主要發(fā)病原因，臨床上造成梗死的發(fā)生[6-9]。因此，臨床上動(dòng)脈粥樣硬化改善或逆轉(zhuǎn)可有效預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

作為調(diào)脂藥物，臨床給予他汀類藥物能降低患者心血管病病死率，最近的研究證實(shí)他汀類藥物治療可使冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊出現(xiàn)了消退[10-15]。研究表明他汀類在臨床治療AS所獲得的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其調(diào)脂作用，具有獨(dú)立于調(diào)血脂以外的多種作用[16-21]，包括：①抗氧化作用：可抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修飾。②改善內(nèi)皮功能：他汀類上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的水平是其維持內(nèi)皮抗血栓形成功能的重要機(jī)制。③免疫調(diào)節(jié)作用：多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為AS是有免疫系統(tǒng)參與的慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)他汀類可直接抑制IFN-γ誘導(dǎo)的MHC-Ⅱ的表達(dá)，從而抑制MHC-Ⅱ介導(dǎo)的T 淋巴細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，增加斑塊穩(wěn)定性，抑制炎癥，減少血栓形成。④抑制血栓形成：血小板功能活躍是急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展的公認(rèn)危險(xiǎn)因子。他汀類可抑制血小板的黏附和聚集。⑤抑制平滑肌細(xì)胞（SMC）的增殖和分化，穩(wěn)定AS 斑塊。⑥抗炎作用：抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，減少AS 斑塊中炎癥細(xì)胞的數(shù)量。以上表明他汀類藥物具有血管保護(hù)作用及臨床益處。

阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥，阿司匹林兼有抗血小板和抗炎雙重效應(yīng)，可抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，減少血栓素A2的生成，并抑制C 反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原等炎癥因子的表達(dá)。先前的觀點(diǎn)認(rèn)為阿司匹林只是一種抗血小板聚集藥物，未深入探討阿司匹林在臨床上的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，近年來，隨著臨床上對動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理生理機(jī)制認(rèn)識的不斷加深，發(fā)現(xiàn)患者動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段都存在不同程度的炎癥反應(yīng)，且研究已證實(shí)炎癥與血栓的發(fā)生緊密相連，炎癥可激活凝血機(jī)制，而機(jī)體凝血的發(fā)生又會(huì)加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[5]，而研究證實(shí)阿司匹林可以作用于動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)皆證實(shí)阿司匹林能抑制TNF-α誘導(dǎo)的T 細(xì)胞在血管壁上的滾動(dòng)和黏附，降低血清炎性介質(zhì)水平，抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)展及惡化。

本研究采用小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對老年攜帶頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者進(jìn)行干預(yù)，以觀察小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血清炎癥水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后血脂指標(biāo)、IMT、頸動(dòng)脈斑塊積分以及血清hs-CRP水平比治療后顯著下降（均P＜0.01）。療程結(jié)束后治療組血脂指標(biāo)、IMT、頸動(dòng)脈斑塊積分及hs-CRP 改善情況均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）。研究結(jié)果提示小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療可改善老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度及炎癥反應(yīng)程度，具有穩(wěn)定斑塊作用，且不增加出血發(fā)生率。

總之，臨床上通過采用小劑量他汀類藥物聯(lián)合阿司匹林干預(yù)老年攜帶頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊個(gè)體，在保證對患者的治療效果的前提下，以利于長期服用；并可減少其副作用；而且治療費(fèi)用少，有效減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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