天麻素注射液與氟哌啶醇治療老年性譫妄的隨機對照研究

楊進玉

譫妄是由于各種原因引起的急性腦器質(zhì)性綜合征，其特征是認知、情感、注意、意識水平、自我感知與精神運動性行為等功能出現(xiàn)波動性紊亂。譫妄多見于老年病人，據(jù)報道[1]綜合醫(yī)院住院病人譫妄的發(fā)病率為4%～10%，在65歲以上的老年病人中，譫妄的發(fā)病率則高達45%～50%。既往傳統(tǒng)抗精神病藥物和苯二氮卓類是治療譫妄的首選藥物，但因鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)及抗膽堿能副反應(yīng)使其應(yīng)用受到限制，非典型抗精神藥物因療效相當且副反應(yīng)少，在臨床中逐步取代傳統(tǒng)抗精神病藥物。天麻素是天麻的主要活性成分之一，現(xiàn)代藥理研究表明天麻素具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、安眠作用，亦能抗驚厥、抗焦慮，能增加腦血流量、減少血管阻力、改善椎－基底動脈供血不足，具有神經(jīng)保護作用[2]，目前已廣泛應(yīng)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但尚無治療老年譫妄方面的研究。天麻素對老年譫妄的療效和安全性，進行了天麻素與氟哌啶醇治療老年性譫妄的隨機臨床對照研究?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月—2012年6月在平邑縣中醫(yī)醫(yī)院住院治療的、符合納入標準的老年譫妄病人90例。

1.2 納入標準 年齡≥65歲；男女不限；符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版（DSW－Ⅳ）譫妄診斷標準；簡明精神病評定量表（BPRS）評分≥36分；臨床大體印象量表（CGI）中病情嚴重程度（CGI－SI）總分≥4分。

1.3 排除標準 年齡不足60歲或病前有精神疾病病史或治療前4周服用過任何抗精神病藥物者。

1.4 脫失病例標準 因嚴重不良反應(yīng)必須停藥者；病人不能堅持臨床試驗，而自行停藥或加用其他治療譫妄的藥物者；因其他原因不能完成試驗者。

1.5 治療方法 采用隨機、對照、非盲方法，按1∶1∶1比例分為天麻素注射液組（天麻素組）、氟哌啶醇組和對照組。天麻素組在原發(fā)疾病治療的基礎(chǔ)上，給予5%葡萄糖注射液250mL加入天麻素注射液（山東圣魯制藥有限公司生產(chǎn)）0.6g靜脈輸注，每日1次，1周為1個療程。氟哌啶醇組除針對原發(fā)疾病治療外，給予氟哌啶醇注射液（山東省泰安制藥廠生產(chǎn)）肌肉注射，開始劑量2.5mg／d，根據(jù)病情調(diào)整劑量。治療量2.5mg／d～10 mg／d。觀察時間為1周。對照組只針對原發(fā)疾病治療。

3組病人治療期間視病情臨時合用苯二氮卓類藥物以改善睡眠，如阿普唑侖、勞拉西泮等，但不能使用奎硫平等抗精神病藥物。出現(xiàn)錐體外系癥狀者給予苯海索口服，但不預(yù)防性應(yīng)用。

1.6 臨床療效評定 觀察期為1周，分別在入組前、治療第7天進行BPRS、CGI－SI觀察評分，根據(jù)BPRS總分減少率和CGISI觀察評分降低情況評定療效。其中BPRS減少率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進步，25%～50%為進步，＜25%為無效。減分率計算公式：（治療前分－治療后分）／（治療前分－18）×100%。

1.7 安全性評價 副反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng)種類。實驗室檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖，在治療前、治療結(jié)束后1d各進行1次。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用t檢驗、χ2檢驗和單因素方差分析，檢驗水準無特殊說明均選取0.05。所有統(tǒng)計分析由SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包完成。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況與均衡性檢驗 入組老年譫妄患者共90例，脫失3例（天麻素組1例，氟哌啶醇組2例），有效病例87例，其中男59例，女37例，年齡65歲～96歲（74.30歲±7.13歲）。譫妄出現(xiàn)時間入院后6h至13d（3.05d±2.60d）。入組病人基礎(chǔ)病因分類：腦部疾?。X血管疾病、腦瘤、顱內(nèi)感染）34例，心血管病（急性心肌梗死、慢性心力衰竭）19例，感染性疾病（呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)）13例，代謝障礙（如肝功損害、尿毒癥、糖尿?。?2例，其他9例。各組病人一般情況與基線指標可比性好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 3組病人一般資料與基線指標比較

2.2 3組臨床療效比較（見表2） 治療后3組顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝27.160，P＜0.01）；天麻素組、氟哌啶醇組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝17.054、19.096，P＜0.01）；天麻素組與氟哌啶醇組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（見表3） 3組治療前BPRS評分、CGI－SI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各組治療后BPRS評分、CGI－SI評分比治療前均有降低。治療后各組BPRS評分、CGI－SI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F＝15.386，P＝0.000 1）；天麻素組、氟哌啶醇組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；天麻素組與氟哌啶醇組之間差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3組病人治療后譫妄改善情況

表3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（±s） 分

表3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（±s） 分

組別 n BPRS評分治療前 治療后CGI－SI評分治療前 治療后天麻素組 29 49.96±12.14 23.58±5.531）2） 4.97±0.87 2.00±0.801）2）氟哌啶醇組 28 51.39±11.73 24.46±7.901）2） 5.03±0.88 2.07±0.771）2）對照組 30 50.12±11.40 30.20±7.051） 5.00±0.78 2.83±0.871）與同組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01

2.4 安全性評價

2.4.1 不良反應(yīng) 天麻素組不良反應(yīng)輕微，僅3例病人出現(xiàn)輕微口鼻干燥、上腹不適等癥狀，總不良發(fā)生率為10.30%，未予特殊處理而自行緩解；氟哌啶醇組主要副反應(yīng)為困倦、錐體外系反應(yīng)（肌張力增高、震顫、靜坐不能）和口干等共12例，其中錐體外系反應(yīng)最多達8例，總不良反應(yīng)發(fā)生率42.90%。不良反應(yīng)總的發(fā)生率氟哌啶醇組明顯高于天麻素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.766，P＝0.005）。

2.4.2 實驗室檢查 參與實驗的87例老年譫妄病人治療前后均進行血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，對比檢查結(jié)果未見明顯改變。僅在天麻素組中有1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）治療前為38μmol／L，治療結(jié)束后1d復(fù)查ALT為118μmol／L，患者無不適，未進行處理，7d后再查ALT恢復(fù)正常。

3 討 論

譫妄是一種可逆的急性腦器質(zhì)性疾病綜合征，在老年人群中發(fā)病率較高，65歲以上的老年患者尤為多見。該病起病急，多數(shù)合并有一種或多種較嚴重的軀體疾病[3]。譫妄使老年人原發(fā)疾病更加復(fù)雜，可明顯增加患者的死亡率，使衛(wèi)生保健成本顯著增加[4，5]，因此積極治療譫妄具有重要的意義。

譫妄的治療主要采取綜合性干預(yù)措施，包括積極治療病因、去除易感和誘發(fā)因素、對癥及支持治療、預(yù)防并發(fā)癥、藥物治療及加強護理等?？咕癫∷幬镏委熓强刂谱d妄的重要手段。長期以來，傳統(tǒng)抗精神病藥物氟哌啶醇作為一線的首選藥已在臨床上得到廣泛應(yīng)用[6]，但因其可產(chǎn)生明顯錐體外系及心血管系統(tǒng)副反應(yīng)，使患者的治療依從性下降，從而影響治療效果。目前新型非典型抗精神病藥物（包括利培酮、奧氮平、喹硫平等）因具有與氟哌啶醇相似療效且副反應(yīng)明顯減少，而正逐漸取代傳統(tǒng)抗精神病藥物來治療譫妄的精神癥狀[7]。但此類藥物因目前尚無肌內(nèi)注射或靜脈注射用劑型而使臨床應(yīng)用不便，因為譫妄多為危重患者，且表現(xiàn)為意識障礙和精神異常，藥物口服比較困難。

本研究應(yīng)用天麻素注射液治療老年性譫妄，取得了比較好的療效，所有患者都針對原發(fā)病因進行綜合治療及對癥治療。天麻素組和氟哌啶醇組患者均能在較短時間內(nèi)取得較好的療效，兩組對譫妄治療的顯效率均在80%以上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療后的CGI－SI評分均有明顯下降，提示病情明顯好轉(zhuǎn)，說明天麻素組和氟哌啶醇組同樣具有較好療效，均高于對照組。通過兩組不良反應(yīng)比較，天麻素組明顯少于氟哌啶醇組。治療前后3組病人各項實驗室檢查結(jié)果未見明顯改變，僅天麻素組1例病人發(fā)生可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，與國內(nèi)學(xué)者研究報道一致[8]。

譫妄的發(fā)生機制尚不清楚，但多數(shù)學(xué)說認為神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙可能是譫妄發(fā)生的主要致病基礎(chǔ)[9]。其中以膽堿能系統(tǒng)尤為重要，多巴胺功能亢進可能是譫妄的一個病因，多巴胺通過影響乙酰膽堿的釋放而與譫妄的發(fā)病有關(guān)。其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、血清素、r－氨基丁酸、谷氨酸鹽、褪黑素可能都在譫妄的發(fā)病中起到一定的作用。祖國醫(yī)學(xué)認為天麻味甘性微溫，入肝經(jīng)，具有平肝熄風鎮(zhèn)驚等功效。郭正平等[10]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素能降低腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素的含量，認為其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛抗焦慮作用與其有關(guān)；而腦內(nèi)多巴胺和去甲腎上腺素的含量的降低可能與天麻抑制中樞多巴胺能神經(jīng)末梢和去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢對多巴胺和去甲腎上腺素的重攝取和儲存有關(guān)[11，12]。陳小銀等[13]研究推測，天麻素可能通過抑制海馬興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和激活海馬抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r－氨基丁酸的活性與表達，降低大腦皮質(zhì)的興奮性，抑制癲癇的形成和發(fā)展。另外天麻素對大腦缺血再灌注損傷有保護作用[14]。老年譫妄的發(fā)病機制復(fù)雜，天麻素治療譫妄的機理可能是多方面的。

總之，抗精神病藥物是目前譫妄治療采用的主要處理措施。但老年譫妄患者往往多病并存，藥物耐受性差，本實驗結(jié)果表明，天麻素注射液和氟哌啶醇都能有效地控制譫妄患者的精神癥狀，而天麻素注射液不良反應(yīng)少，安全性高，且臨床應(yīng)用方便，可以作為治療譫妄的一線藥物使用，為臨床醫(yī)生治療老年譫妄提供更多選擇。

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