高血壓腦出血的臨床研究進(jìn)展1）

高 利，姜樹軍，?？∮?/p>

1 腦出血的流行病學(xué)

在世界范圍內(nèi)，腦出血占所有卒中的20%[1]。原發(fā)性腦出血的發(fā)生率為每百萬人10人～40人，男性發(fā)生率高于女性50%[2]。腦出血30d的死亡率為32%～50%。在存活3個月的病人中，僅有28%～35%有獨(dú)立生活能力[1]。腦出血也是我國常見病。中國2006年腦出血原因引起的死亡占所有卒中死亡的41%，與西方其他國家報(bào)道的數(shù)據(jù)一致，但比日本高1倍[3]。

2 腦出血分型

腦出血是由于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，血液破入腦實(shí)質(zhì)或腦室系統(tǒng)[2]。關(guān)于腦出血分型，因年代不同、學(xué)者不同，分型也不相同，但都是在按出血的原因進(jìn)行分型7年包括Caplan在內(nèi)的國外學(xué)者提出一個卒中分類方案[4]，其中按出血的原因?qū)⒛X出血分為為8個大型：① 高血壓相關(guān)小動脈疾病原因出血；②腦淀粉樣血管病原因出血，包括散發(fā)型和遺傳型；③出血體質(zhì)原因出血，包括藥物性和血液性疾?。虎苎芑卧虺鲅?，包括腦動靜脈畸形（AVM）、硬膜漏、動脈瘤破裂、海綿狀血管瘤（散發(fā)型和家族型）；⑤其他原因出血，包括腫瘤相關(guān)原因、中毒原因（擬交感藥物和可卡因）、創(chuàng)傷性原因、心血管炎性病變原因（動脈炎、脈管炎、心內(nèi)膜炎、感染）、罕見疾病原因（顱內(nèi)動脈夾層）；⑥共存原因引起的腦出血；⑦不明原因引起的腦出血；⑧不能分類原因引起的腦出血。

2010年的美國腦出血處理指南[5]和2012年出版的希氏內(nèi)科學(xué)[2]，對腦出血的原因分型又做了局部調(diào)整。他們均把腦出血的創(chuàng)傷原因分離出來，將腦出血分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性腦出血。非創(chuàng)傷性腦出血也叫做原發(fā)性腦出血[2]或自發(fā)性腦出血[5]。原發(fā)性腦出血的原因分型，除了沒有創(chuàng)傷性一型外，其他分型與2009年Caplan等人的分型內(nèi)涵[4]基本相同。

在原發(fā)性腦出血的各型中，當(dāng)提到高血壓相關(guān)性腦出血時，2012年出版的希氏內(nèi)科學(xué)，明確使用“高血壓腦出血”一詞來形容由高血壓原因引起的腦出血疾病實(shí)體[2]。

3 原發(fā)性腦出血的病因

原發(fā)性腦出血原因主要有高血壓、淀粉樣血管病、AVM、動脈瘤、海綿狀血管瘤、靜脈血管瘤、靜脈竇血栓、顱內(nèi)腫瘤、凝血障礙疾病、血管炎等。大量的長期的酒精消耗也增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。血清中膽固醇水平低（＜4.16mmol／L），可能也是出血的危險(xiǎn)因素之一[2]。膽固醇對于保持腦血管的完整性可能起重要作用[6]。他汀類藥物使用與腦淀粉樣血管病引起的微出血明確相關(guān)[7]。

老年人原發(fā)性腦出血的原因多為高血壓和腦淀粉樣血管病。半球深部出血的原因多為高血壓，表淺部位出血的原因多為腦淀粉樣血管病[8]。小于40歲以下人群原發(fā)性腦出血原因多為血管畸形（包括AVM、動脈瘤、海綿狀血管瘤）[9]7年芬蘭醫(yī)生提出原發(fā)性腦出血SMASH－U病因分類方法。SMASH－U是各種出血原因英文單詞的開頭字母拼寫。S代表血管結(jié)構(gòu)性損害引起的腦出血，包括海綿狀血管瘤和AVM；M代表藥物引起的腦出血；A代表淀粉樣血管病引起的腦出血；S代表系統(tǒng)性疾病引起的腦出血，包括肝硬化和血小板減少癥等；H代表高血壓引起的腦出血；U代表不確定因素引起的腦出血[10]。

他們使用SMASH－U病因分類方法對1 013例原發(fā)性腦出血病人進(jìn)行了原因分類，血管結(jié)構(gòu)損害占5%，抗凝藥引起占14%，系統(tǒng)性疾病引起占5%，淀粉性血管病引起占20%，高血壓引起占35%，不明原因占21%。高血壓和腦淀粉樣血管病居前兩位[10]。

4 高血壓腦出血的病理生理

高血壓腦出血可發(fā)生在腦的各個部位，但主要發(fā)生在外囊－殼核、內(nèi)囊－球腦、橋腦中央、小腦。少數(shù)出血發(fā)生在皮層下白質(zhì)，特別是額、顳、枕葉皮層下白質(zhì)。系列CT掃描顯示，大多數(shù)病人出血后數(shù)小時內(nèi)血腫擴(kuò)大。當(dāng)增大的血腫因填塞作用對腦組織產(chǎn)生足夠的壓力時，出血停止[2]。數(shù)小時后出血即停止，24 h后基本無出血[11]。

大多數(shù)高血壓腦出血發(fā)生在動脈分叉處，該處血管中層和平滑肌層顯著退變。典型出血由大的融合血塊組成。凝血塊周圍的腦實(shí)質(zhì)快速產(chǎn)生水腫。數(shù)周后，出血被吞噬細(xì)胞緩慢清除。數(shù)月后，較小塌陷的出血腔邊緣排列含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。盡管出血可以破壞局部腦組織，但病理檢查提示，正常腦組織的移位和血液分割纖維束，占病理改變的絕大部分。有活力的可救援的神經(jīng)組織可能存在于血腫附近。當(dāng)出血量大時，血液會破入腦室和蛛網(wǎng)膜下腔[2]。

血破入腦室，被認(rèn)定為是預(yù)后不好的一個獨(dú)立指征，預(yù)示著高死亡率和高失能率。導(dǎo)致惡化的機(jī)制有：血管中血液凝固產(chǎn)生急性腦積水；腦室中的血液有占位效應(yīng)，減少腦室周圍組織血流量；第三、第四腦室的血液引起腦干的損害；血液及其崩解產(chǎn)物引起室管膜層和室管膜下腦組織炎癥；蛛網(wǎng)膜下腔炎癥，導(dǎo)致遲發(fā)型交通性腦積水[12]。腦出血發(fā)生后，可以出現(xiàn)腦缺血損害。慢性高血壓導(dǎo)致的小血管病變，升高的顱內(nèi)壓，出血后強(qiáng)化的降壓治療，腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制的被破壞，均能使血腫周圍腦組織及遠(yuǎn)隔腦組織發(fā)生缺血性損害[13]。

5 高血壓腦出血的臨床表現(xiàn)

頸硬、抽搐、舒張壓高于110mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）、嘔吐、頭痛，是高血壓腦出血的常見特征，但是腦缺血性卒中和其他原因引起的腦出血也可以出現(xiàn)這些特征。出血的癥狀和體征依賴于出血部位見表1。

表1 常見高血壓腦出血臨床特征[2]

6 高血壓腦出血的診斷

有高血壓病史，并在此次發(fā)病前有血壓增高因素；既往無腦葉反復(fù)出血病史；無毒品和酒精濫用史；有神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀和體征；CT檢查提示的外囊－殼核、內(nèi)囊－球腦、橋腦中央、小腦出血；磁共振成像（MRI）或數(shù)字減影血管造影（DSA）無其他潛在病變證據(jù)；血液檢查無凝血障礙及血管炎證據(jù)，則診斷為高血壓腦出血[2]。CTA上出現(xiàn)點(diǎn)征預(yù)示血腫可能擴(kuò)大[14]。

7 高血壓腦出血治療

到目前為止高血壓腦出血缺乏根本的有效治療方法[2]。目前通常使用和正在研究的治療方法如下。

7.1 卒中單元及支持性治療 盡管有卒中單元，但近20年來高血壓腦出血30d死亡率沒有改變[13]。

支持治療包括：保持氣道通暢，供氧，營養(yǎng)，預(yù)防和處理并發(fā)癥[2]。因?yàn)榈脱酢⒏咛妓嵫Y增加神經(jīng)元死亡。出現(xiàn)低氧或高碳酸血癥應(yīng)采用機(jī)械通氣[15]。

7.2 血壓控制 腦出血后血壓通常明顯升高，數(shù)天內(nèi)能自行下降。從理論上講，高血壓能使血腫擴(kuò)大，增加血腫周圍水腫，導(dǎo)致再出血[5]。

在2000年前后，一些學(xué)者認(rèn)為腦出血后平均動脈壓（MAP）應(yīng)逐漸降低到130mmHg以下，但降壓幅度不要超過20%，MAP不能低于84mmHg[15]。近年來在我國進(jìn)行的大規(guī)模試驗(yàn)（INTERACT 1）初步顯示，腦出血后12h內(nèi)收縮壓高于140mmHg，死亡及其從屬風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。如果在出血后6h內(nèi)將收縮壓降低到140mmHg以下，與對照組相比（收縮壓為180 mmHg），血腫體積能減小2mL～4mL[16]7年美國腦出血處理指南推薦，如果收縮壓在220mmHg～150mmHg，應(yīng)將收縮壓快速降到140mmHg[5]。強(qiáng)化降低血壓是急性期減弱血腫增長的主要手段[13]。

2011年《卒中》記載：如果沒有有顱內(nèi)壓增高，血壓至少應(yīng)降到160／90mmHg以下。如果顱內(nèi)壓升高，為了保證腦灌注，應(yīng)需要保持更高M(jìn)AP。

選擇合適降壓藥很重要。靜脈使用拉貝洛爾（labetalol）或尼卡地平（nicardipine）能平穩(wěn)降壓，并且無心臟禁忌。從理論上講，硝酸類能增加腦水腫，應(yīng)避免使用[15]。

小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)腦出血后快速降低降收縮壓，有增加腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此對于腦出血患者在降壓時要檢測腎功能[17]。

到目前為止，理想的血壓控制方案尚不確定[2]。

7.3 高顱壓的處理 對于高顱壓的處理，還沒有大家都接受的方 案[2]。一般認(rèn)為，顱壓應(yīng)維持在20cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa）以下。腦灌注壓應(yīng)維持在70mmHg以上。降顱壓常用滲透壓療法，甘露醇是最被認(rèn)同的藥物，也可以使用甘油。

高通氣療法作用短暫，只能在其他有明確作用的療法之前使用。因?yàn)楦咄饨档退[的同時降低腦血流量[15]。

低溫療法（therapeutic hypothermia，TH）被認(rèn)為能控制急性腦損傷引起的顱內(nèi)壓升高。此外，試驗(yàn)顯示低溫療法能減少腦出血周圍水腫和卒中后水腫。在德奧兩國聯(lián)合進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中[18]，病人體溫被降到35℃，核心體溫（膀胱內(nèi)體溫）不低于36℃，維持10d，然后逐漸復(fù)溫。初步結(jié)果顯示90d內(nèi)死亡率降低。低溫療法的效果需要進(jìn)一步更大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證[18]。

液體安排應(yīng)維持正常量，限制液體或擴(kuò)容都未被證明有效[2]。

7.4 癲癇 有癲癇需要控制癲癇[2]，若無癲癇不需要預(yù)防用藥[15]。

7.5 體溫 維持正常體溫。因發(fā)燒可加重組織破壞[2]。如果發(fā)熱，可用物理降溫或水楊酸類藥物降溫[15]。

7.6 血糖 維持正常血糖[15]。

7.7 止血藥物 CT顯示，出血后4h內(nèi)使用重組第七凝血因子（rFVⅡa）能減少血腫和減輕周圍腦組織水腫，但并未改善臨床結(jié)果[13]。盡管rFVⅡa對于血腫擴(kuò)大有一定的限制作用，但有增加血栓栓子的風(fēng)險(xiǎn)，所以目前在非凝血障礙性出血中不推薦使用該藥[5]。關(guān)于rFVⅡa的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[2]。

7.8 手術(shù) 血腫的神經(jīng)外科手術(shù)主要包括血腫清除、腦室外引流[5]。手術(shù)治療原發(fā)性或自發(fā)性腦出血的效果存在爭論。早期手術(shù)（24h內(nèi)）的效果并不比藥物療效好[2]。手術(shù)治療腦出血STICH I期試驗(yàn)（包含1 000例病人），以及另外一個赫爾辛基試驗(yàn)（包含52例病人），在隨訪6個月后，均未顯示出手術(shù)治療比保守治療有優(yōu)勢[8]。

最近的研究顯示，對于半昏迷病人，手術(shù)能改善生存時間，但生存質(zhì)量很差[8]。

有學(xué)者認(rèn)為，微創(chuàng)手術(shù)，即在立體定向CT引導(dǎo)下，置管，抽吸血腫，并使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）溶解血腫，治療腦出血可能有前途。微創(chuàng)手術(shù)不僅能治療腦淺表出血，對深部的出血可能也有效。目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)，包括STICHⅡ，在驗(yàn)證這一推斷[19]。

然而，盡管目前無循證證據(jù)支持，一些學(xué)者仍推薦，如果是小腦出血并壓迫腦干，引起臨床表現(xiàn)惡化，應(yīng)該手術(shù)[2]。

7.9 再出血預(yù)防

7.9.1 積極降血壓 再出血多發(fā)生在起病后24h內(nèi)，尤其在6 h內(nèi)，6h以后發(fā)生再出血罕見。再出血與高血糖（＞141mg／dL）、高糖化血紅蛋白、高收縮壓（＞200mmHg）有關(guān)。起病后24h內(nèi)積極降血壓能預(yù)防再出血[15]。急性腦出血后，血壓目標(biāo)值為＜140／90mmHg，如果有糖尿病或慢性腎病，血壓應(yīng)＜130／80mmHg[5]。

在腦出血后的數(shù)年間再發(fā)腦出血的比例是25%?？刂聘哐獕耗軠p少1／3到1／2的腦出血[2]。

7.9.2 抗血小板藥物使用 因?yàn)樵S多出血病人同時有腦、心缺血風(fēng)險(xiǎn)，所以是否使用阿司匹林成為了重要關(guān)注點(diǎn)。一些研究提示再出血的風(fēng)險(xiǎn)高于缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以一些學(xué)者僅僅為有高度心臟缺血或腦缺血風(fēng)險(xiǎn)的腦出血病人后續(xù)使用阿司匹林，比如為房顫患者使用阿司匹林[15]。

7.9.3 生活習(xí)慣 避免大量飲酒。避免劇烈體力活動[5]。

7.10 深靜脈血栓預(yù)防 穿氣壓襪。從腦出血起病后1d～4d開始，如果CT證實(shí)腦出血停止（血腫不再增大），開始給予小劑量低分子肝素預(yù)防治療[15]。

7.11 其他療法 感染和消化道出血治療及預(yù)防。早期康復(fù)，為讓患者參與康復(fù)，少用鎮(zhèn)靜劑。去除鐵沉積治療尚在研究中[15]。

小規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示，皮質(zhì)激素、血液稀釋，并未被證明有效。而且皮質(zhì)激素能增加感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)[2]。

8 高血壓腦出血預(yù)后

最近的系列研究顯示，腦出血30d死亡率為30%～50%。絕大多數(shù)早期死亡原因?yàn)槌鲅苯右鸬纳窠?jīng)系統(tǒng)損害，出血的嚴(yán)重性和神經(jīng)功能水平是出血不良后果的預(yù)測指標(biāo)。丘腦以外的幕上出血若小于30mL，很少引起死亡。腦出血長期預(yù)后好于同樣部位的腦梗死[2]。

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