替羅非班應(yīng)用時(shí)間對急性心肌梗死患者介入治療的影響

馬國平 籍振國 郭 軍 劉紅彬 劉志紅 (河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 05003)

對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及時(shí)進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前臨床效果及預(yù)后明顯優(yōu)于靜脈溶栓治療的理想血管再灌注方法。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑作為高危的急性冠脈綜合征患者及PCI的輔助治療，通過改善心肌灌注，改善臨床預(yù)后〔1〕。但PCI后靜脈持續(xù)應(yīng)用時(shí)間從12～72 h不等，長時(shí)間應(yīng)用是否可以更好地改善預(yù)后、有無增加不良事件的發(fā)生尚未見臨床報(bào)道。為此，我們在125例STEMI患者進(jìn)行PCI時(shí)輔助冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班，觀察了持續(xù)靜脈應(yīng)用12、24及36 h的臨床效果及短期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):明確STEMI診斷并接受經(jīng)橈動(dòng)脈PCI治療;經(jīng)橈動(dòng)脈造影后證實(shí)心肌梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)前向血流為心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流(TIMI)分級0～1級;只干預(yù)本次IRA。排除標(biāo)準(zhǔn):STEMI發(fā)?。?2 h;急性非ST段抬高型心肌梗死，6個(gè)月內(nèi)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者及介入干預(yù)者;左主干病變(狹窄程度＞50%)及其分叉病變;嚴(yán)重三支主要冠狀動(dòng)脈病變(三支冠狀動(dòng)脈的近中段狹窄程度＞75%);心功能3級及4級(Killip分級);不能經(jīng)橈動(dòng)脈完成所有操作者;已知有凝血疾病、血小板疾病、血小板減少癥病史;收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg者;有出血性腦卒中病史;對阿司匹林或肝素過敏或耐藥(包括肝素引起的血小板減少);有嚴(yán)重的肝、腎功能不全的患者;年齡＞80歲。

1.2 一般資料 選擇2010年7月至2012年2月在我院及石家莊市第三醫(yī)院住院確診符合上述條件的STEMI患者125例，根據(jù)Excel隨機(jī)數(shù)字軟件將其隨機(jī)分為兩組:研究組(64例)和對照組(61例)。兩組患者的性別、年齡、病史等基線特征間有均衡性(見表1)。研究組進(jìn)一步隨機(jī)分為12、24及36 h組。

1.3 方法 入選的患者造影術(shù)前均嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，穿刺橈動(dòng)脈成功后普通肝素3000U動(dòng)脈注射，研究組在冠脈造影前常規(guī)鹽酸替羅非班(魯南恒康，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))10μg/kg在1～3 min內(nèi)靜脈注射并繼以替羅非班0.15 μg/kg/min持續(xù)靜脈滴注12～36 h(研究組的12 h組、24 h組及36 h組持續(xù)應(yīng)用替羅非班時(shí)間分別為12 h，24 h及36 h)。PCI前追加肝素100 U/kg。指引導(dǎo)絲通過病變、第一次球囊擴(kuò)張后，研究組給予替羅非班10 μg/kg冠脈內(nèi)注射;對照組不用替羅非班，球囊擴(kuò)張后僅給予等量的0.9%氯化鈉注射液冠脈內(nèi)注射。PCI術(shù)后兩組均以肝素500～700 U/h(根據(jù)部分凝血活酶時(shí)間維持在對照值的1.5～2.0倍)。兩組均給予阿司匹林100 mg，1次/d，長期口服;氯吡格雷75 mg，1次/d，至少維持12個(gè)月;低分子肝素5 000 IU皮下注射7 d(研究組在停用肝素后改用低分子肝素)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后即刻造影結(jié)果:分別采用TIMI血流分級〔2〕(0級，無血流灌注，閉塞血管遠(yuǎn)端無血流;Ⅰ級，部分造影劑通過，冠狀動(dòng)脈狹窄的遠(yuǎn)端不能完全充盈;Ⅱ級，冠狀動(dòng)脈狹窄的遠(yuǎn)端可以完全充盈，但顯影慢，造影劑消除慢;Ⅲ級，血流正常，冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全而且迅速充盈與消除)及TIMI心肌灌注分級〔3〕(0級，無心肌顯影，也無排空;1級，心肌緩慢顯影，排空很慢，直到間隔約30 s行下次造影時(shí)仍有心肌的造影劑滯留;2級，心肌顯影和排空均緩慢，在排空階段結(jié)束時(shí)經(jīng)歷3個(gè)心動(dòng)周期后仍有強(qiáng)的心肌顯影;3級，心肌顯影和排空均迅速，是正常心肌灌注的表現(xiàn));(2)術(shù)后7、30 d超聲心動(dòng)圖左室射血分?jǐn)?shù)(EF);(3)出院后通過隨訪了解術(shù)后180 d內(nèi)的心臟不良事件發(fā)生情況，包括:心源性死亡、心絞痛發(fā)作、再梗死、再次靶血管重建、心衰、惡性心律失常;(4)住院期間出血并發(fā)癥及血小板減少癥〔4〕。采用TIMI標(biāo)準(zhǔn):TIMl重度為血紅蛋白下降＞50 g/L或紅細(xì)胞壓積下降＞15%，顱內(nèi)出血，心臟填塞;TIMI輕度為自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血，血紅蛋白下降＜30 g/L，已知部位出血，血紅蛋白下降30～50 g/L或紅細(xì)胞壓積下降＞10%;未知部位出血，血紅蛋白下降40～50 g/L，或紅細(xì)胞壓積下降12%～15%。血小板減少癥為用藥24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù) ＜100 000/mm3為輕度，＜50 000/mm3為重度，＜20 000/mm3為極重度。本研究中將不符合TIMI重度及輕度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血也歸納為輕度出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA12.0軟件，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，分別行t檢驗(yàn)或方差分析和χ2檢驗(yàn);術(shù)后心臟不良事件及出血事件采用生存分析法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 比較共收集125例符合標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者，男81例，女44例，年齡38～78〔平均(58.70±9.26)〕歲，應(yīng)用支架均為雷帕霉素藥物洗脫支架。研究組及用藥組比較臨床特征無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。研究組64例患者，其中12 h組21例，24 h組22例，36 h組21例，不同用藥持續(xù)時(shí)間各組臨床特征也無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組患者臨床特征(±s)

表1 兩組患者臨床特征(±s)

組別 n 年齡(歲) 男性(%) 心血管危險(xiǎn)因素(n)目前吸煙 高血壓 高膽固醇 糖尿病既往心肌梗死(n)發(fā)病至介入開始時(shí)間(min)對照組右冠脈對照組 118.31±22.68 70.41±12.05 74.41±12.05 46 3.1 61 59.05±10.09 43 28 23 46 17 8 116.07±65.58研究組 64 58.36±8.47 38 33 39 41 16 7 119.84±98.03 P值 0.68 0.19 0.53 0.88 0.17 0.72 0.71 0.72組別 收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)干預(yù)血管特點(diǎn)單支血管病變支架直徑(mm)支架數(shù)量病變長度(mm)梗死相關(guān)動(dòng)脈(n)前降支 回旋支4±0.39 1.07±0.25 17.84±7.43 19 12 30研究組 122.66±20.57 73.13±14.02 71.39±16.45 48 3.14±0.41 1.06±0.24 17.19±7.78 30 9 25 P值0.26 0.25 0.33 0.96 0.94 0.61 0.63 0.19

2.2 術(shù)后即刻造影結(jié)果 術(shù)前兩組TIMI血流均為0級或I級，TIMI血流心肌灌注分級為0級。術(shù)后，對照組及研究組的TIMI血流達(dá)到 3級的分別為 55例(90.16%)及 60例(93.75%)，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P=0.46);但TIMI心肌灌注分級達(dá)到3級的分別為44例(72.13%)和56例(85.50%)，與對照組比較差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。研究組內(nèi)三組達(dá)到3級比較無論是TIMI血流(P=0.75，χ2=0.57)還是心肌灌注分級(P=0.88，χ2=0.26)均未發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 心臟不良事件分析 觀察180 d，對照組共有16例發(fā)生心臟不良事件，其中1例術(shù)后發(fā)生心衰并于第32天時(shí)死亡，再次心絞痛8例，心肌梗死4例，心衰3例(不包括死亡的1例)。研究組無死亡發(fā)生，心絞痛3例，心肌梗死1例，心衰4例。兩組生存分析比較(圖1)無事件生存率有顯著差異(χ2=3.93，P=0.047)。研究組的三組通過生存分析心臟不良事件比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異(χ2=0.29，P=0.87)。

2.4 心功能 PCI后7 d時(shí)，對照組與研究組的EF分別為(50.75±5.65)%，與(50.94±4.79)%(P=0.84，t=0.20)，PCI后30 d時(shí)，分別為(52.31±5.43)%與(52.95±4.41)%(P=0.47，t=0.73)，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而無論是對照組7 d與30 d比較(P=0.01，t=4.26)，還是研究組比較(P=0.01，t=6.52)均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組30 d時(shí)都比7 d時(shí)心功能改善。研究組內(nèi)7 d時(shí)三組的方差分析未發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔12 h，24 h及36 h組的 EF分別為(50.52±5.75)%，(50.18 ±4.57)%，(52.14 ±3.89)%，P=0.37，F(xiàn)=1.01〕，30 d時(shí)分別為(52.81±5.17)%，(52.23±4.00)%，(53.86±4.04)%(P=0.74，F(xiàn)=0.48)，也未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

2.5 出血并發(fā)癥及血小板 對照組無嚴(yán)重出血，只有9例輕度出血，研究組共有16例，其中嚴(yán)重出血3例，為消化道大出血，輕度出血13例。兩組出血并發(fā)癥無論以生存分析(P=0.18，χ2=1.80)還是用 χ2檢驗(yàn)(P=0.15，χ2=2.05)均未發(fā)現(xiàn)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(圖2)。研究組內(nèi)的三組比較發(fā)現(xiàn)，無論是生存分析(P=0.01，χ2=8.66，圖3)，還是 χ2檢驗(yàn)(P=0.01，χ2=8.96)三組出血發(fā)生率有顯著不同，進(jìn)一步分析，12 h組及24 h組與36 h組都有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。即36 h組的出血發(fā)生率高于其他兩組。血小板計(jì)數(shù)比較，對照組與研究組，研究組組內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。未發(fā)現(xiàn)血小板減少。

圖1 對照組與研究組180 d無事件生存率比較

圖2 對照組與研究組無出血事件生存率

圖3 替羅非班組內(nèi)無出血事件生存比較

3 討論

替羅非班是一種非肽類小分子物質(zhì)，在與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合的特異性及親合力與阿昔單抗相似，但它可更快地與血小板解離，即其抗血小板作用是可逆的。替羅非班在STEMI患者進(jìn)行PCI中的良好作用已由臨床研究所證實(shí)〔5〕。這些研究首先用高劑量的替羅非班(25 μg/kg)彈丸式靜脈注入，繼以 0.15 μg·kg－1min－1持續(xù)靜脈滴注 12 ～36 h。早期應(yīng)用該藥可使抬高的ST段在PCI后恢復(fù)正常的比例明顯增加，30 d的臨床預(yù)后顯著改善。本研究不同于其他研究之處在于不僅比較了是否應(yīng)用替羅非班的臨床療效(包括即刻造影結(jié)果)，而且在研究組內(nèi)分析了藥物持續(xù)應(yīng)用時(shí)間不同的臨床效果及不良事件。

最近的一項(xiàng)包括1 590例急性冠脈綜合征患者的隨機(jī)對照薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，靜脈用藥與冠狀動(dòng)脈內(nèi)用藥(10 μg/kg)比較，出血發(fā)生情況相似，但冠脈內(nèi)用藥組PCI后有利于TIMI血流的恢復(fù)、短期靶血管重建率及住院死亡率降低〔6〕。國內(nèi)一項(xiàng)453例STEMI研究與本研究所采用的方案相似，研究結(jié)果表明，在靜脈應(yīng)用替羅非班的基礎(chǔ)上再給予冠脈內(nèi)應(yīng)用可以改善心肌灌注、心功能好轉(zhuǎn)，而且6個(gè)月時(shí)的無事件生存率提高〔7〕。我們的研究觀察了1個(gè)月時(shí)的研究組與對照組的心功能情況未發(fā)現(xiàn)顯著差異。但術(shù)后即刻造影結(jié)果顯示 TIMI心肌灌注分級達(dá)到3級的與對照組比較差異顯著。而研究組內(nèi)三組比較無論是TIMI血流，還是心肌灌注分級均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。而從總體分析看，研究組的心肌灌注顯著好于對照組。

本研究結(jié)果顯示隨著替羅非班應(yīng)用時(shí)間的延長，出血并發(fā)癥增多，而臨床效果并沒有進(jìn)一步增加。以前的研究表明，出血并發(fā)癥的發(fā)生與患者的腎功能、年齡、低體重，性別(女性)有關(guān)，而在肝素的基礎(chǔ)上加用替羅非班進(jìn)一步增加了輕度出血并發(fā)癥的發(fā)生，盡管不增加大出血〔8〕。本研究還發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥的增加還與替羅非班應(yīng)用時(shí)間有一定的關(guān)系。

STEMI患者血液處于高凝狀態(tài)，繼發(fā)血小板激活及其結(jié)合反應(yīng)。血小板反復(fù)激活、血栓形成是病情惡化難以逆轉(zhuǎn)的主要原因。激活的血小板可在微血管內(nèi)發(fā)生黏附和聚集，引發(fā)白細(xì)胞等黏附聚集和微血栓形成。其中GPⅡb/Ⅲa受體在血小板黏附聚集中起決定作用。STEMI患者使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可有效阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，最大程度的抑制血小板的作用，削弱單核細(xì)胞和多核白細(xì)胞在損傷部位進(jìn)一步的聚集、黏附，阻止病變進(jìn)一步加重及急診PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)。替羅非班作為抗血小板黏附和聚集的藥物，在抑制血栓形成方面具有非常顯著的臨床效果〔9〕。冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班結(jié)合靜脈應(yīng)用療效較好的機(jī)制與血栓高發(fā)的局部高濃度藥物有關(guān)，減輕了局部血管內(nèi)血栓栓塞的發(fā)生，心肌灌注及局部微循環(huán)改善，炎癥減輕〔10〕。

本研究雖然證明了在冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班注射的基礎(chǔ)上，靜脈應(yīng)用時(shí)間縮短為12 h的臨床療效與更長時(shí)間相同，而出血并發(fā)癥減少，但觀察的病例數(shù)不多，時(shí)間仍短，需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)量完善研究結(jié)果。

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