吉法酯治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生的療效評(píng)價(jià)*

賴躍興 徐 萍 李清華 任大賓 孫曉敏 徐 凱 黃 江

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院消化內(nèi)科(201600)

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率中居前列［1］。一般認(rèn)為胃癌的演變規(guī)律為:正常胃黏膜-非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌。慢性萎縮性胃炎伴腸化生是公認(rèn)的胃癌前病變。探索其有效治療藥物，逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎和腸化生，對(duì)降低胃癌發(fā)病率和死亡率具有重要意義。吉法酯是胃黏膜保護(hù)劑，可促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)，其對(duì)慢性萎縮性胃炎伴腸化生的治療效果迄今少見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)臨床試驗(yàn)觀察吉法酯治療慢性萎縮性胃炎伴腸化生的療效，探討其對(duì)胃癌前病變的治療作用。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2008年1月～2009年12月上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院經(jīng)胃鏡聯(lián)合組織病理學(xué)檢查診斷為慢性萎縮性胃炎伴腸化生患者。慢性萎縮性胃炎伴腸化生的診斷參考“中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)”［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):①14C-尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性或Warthin-Starry涂片銀染色陽(yáng)性;②心肺、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害;③惡性腫瘤;④自身免疫性疾病;⑤服用高血壓、糖尿病藥物;⑥合并消化性潰瘍等其他胃部疾病。研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書(shū)。

二、方法

1.治療方案:患者入選后按年齡分層、隨機(jī)分組原則進(jìn)入吉法酯組和對(duì)照組，吉法酯組:吉法酯(日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社)100 mg tid，療程3個(gè)月;對(duì)照組:胃復(fù)春(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司)1400 mg tid，療程3個(gè)月。

2.胃黏膜標(biāo)本采集:患者在治療前和治療結(jié)束后3個(gè)月由同一高年資內(nèi)鏡醫(yī)師于胃竇小彎距幽門2～3 cm處取胃黏膜行組織病理學(xué)檢查。由兩名高年資病理醫(yī)師盲法閱片行病理診斷。

3.腸化生分型:采用AB-PAS和HID-AB黏液染色法行腸化生分型。不完全性結(jié)腸化生為腸化生細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)AB、HID、PAS陽(yáng)性物質(zhì)，鏡檢呈藍(lán)色、棕黑色、紅色或紫棕色、紫紅色共表達(dá);完全性結(jié)腸化生為腸化生細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)AB和HID陽(yáng)性物質(zhì)，鏡檢呈藍(lán)色和棕黑色共表達(dá);不完全性小腸化生為腸化生細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)AB和PAS陽(yáng)性物質(zhì)，鏡檢見(jiàn)藍(lán)色、紅色或紫紅色共表達(dá);完全性小腸化生為腸化生細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)僅見(jiàn)AB陽(yáng)性物質(zhì)，鏡檢呈藍(lán)色。

4.炎癥程度分級(jí):采用HE染色對(duì)胃黏膜炎癥程度進(jìn)行分級(jí)。慢性炎癥根據(jù)黏膜層慢性炎性細(xì)胞的密集程度和浸潤(rùn)深度分為正常、輕、中、重度。正常:每高倍視野(×400)單個(gè)核細(xì)胞不超過(guò)5個(gè)，如數(shù)量略超過(guò)正常而內(nèi)鏡下胃黏膜無(wú)明顯異常，可診斷為基本正常;輕度:慢性炎性細(xì)胞較少并局限于黏膜淺層，不超過(guò)黏膜層1/3;中度:慢性炎性細(xì)胞較密集，不超過(guò)黏膜層2/3;重度:慢性炎性細(xì)胞密集，占據(jù)黏膜全層［2］。

三、療效評(píng)價(jià)

治療期間對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，2周一次，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共計(jì)136例患者入選，其中吉法酯組1例因便秘、對(duì)照組2例因失訪退出研究。共133例患者完成試驗(yàn)，其中吉法酯組67例，對(duì)照組66例。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡以及吸煙、飲酒者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者基本資料比較

二、腸化生分型以及治療后轉(zhuǎn)歸

AB-PAS和 HID-AB染色結(jié)果顯示，治療后吉法酯組、對(duì)照組分別有 22例(32.84%)、10例(15.15%)轉(zhuǎn)變?yōu)榉俏s性胃炎，吉法酯組逆轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組(χ2=5.691，P=0.017)。進(jìn)一步按腸化生分型比較逆轉(zhuǎn)率，結(jié)果顯示吉法酯組不完全性結(jié)腸化生、完全性結(jié)腸化生的逆轉(zhuǎn)率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.65%對(duì)10.00%，χ2=0.460，P=0.498;16.67% 對(duì)20.00%，χ2=0.041，P=0.840)，不完全性小腸化生的逆轉(zhuǎn)率與對(duì)照組相比顯著升高(48.28% 對(duì)16.67%，χ2=5.850，P=0.016)，完全性小腸化生的逆轉(zhuǎn)率與對(duì)照組相比有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33.33%對(duì)16.67%，χ2=0.788，P=0.375)。吉法酯組小腸型化生的逆轉(zhuǎn)率顯著高于結(jié)腸型化生的逆轉(zhuǎn)率(44.74%對(duì)17.24%，χ2=5.638，P=0.018)，對(duì)照組兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.67% 對(duì)13.33%，χ2=0.141，P=0.707)(見(jiàn)表2)。

三、慢性炎癥程度

治療前，吉法酯組與對(duì)照組胃黏膜慢性炎癥程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.200，P=0.905)。治療后，吉法酯組和對(duì)照組慢性炎癥程度均較治療前顯著減輕(χ2=35.002，P=0.001;χ2=11.977，P=0.007)，吉法酯組慢性炎癥程度減輕較對(duì)照組顯著(χ2=11.061，P=0.011)(見(jiàn)表3)。

討 論

胃黏膜萎縮指胃黏膜層固有腺體減少，組織學(xué)上分為兩種類型:①化生性萎縮:胃黏膜層固有腺體被腸化生或假幽門腺化生腺體替代;②非化生性萎縮:胃黏膜層固有腺體被纖維組織或纖維肌性組織替代或炎性細(xì)胞浸潤(rùn)引起固有腺體數(shù)目減少。目前胃黏膜萎縮、腸化生和異型增生與胃癌發(fā)生的相關(guān)性已得到證實(shí)。探索慢性萎縮性胃炎的有效治療藥物，改善胃黏膜萎縮，可降低胃癌發(fā)病率和死亡率。目前已證實(shí)環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑是預(yù)防胃癌的有效藥物，但不良反應(yīng)和費(fèi)用問(wèn)題使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制［3］。胃復(fù)春是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的治療萎縮性胃炎的中成藥，由紅參、香茶菜、枳殼組成。紅參、香茶菜具有行氣、活血、清熱、解毒作用，能改善胃黏膜病變部位血液循環(huán)，消除炎癥，修復(fù)胃淺表黏膜損傷。枳殼能理氣、化痰、消積除痞，既可滋補(bǔ)滯氣之弊，又有加強(qiáng)活血散瘀之功，能促進(jìn)胃黏膜再生［4］。蘆蘭等［5］采用胃復(fù)春治療胃癌前病變患者47例，結(jié)果顯示胃復(fù)春對(duì)異型增生和腸上皮化生的臨床病理有效率達(dá)66.0%，顯著高于對(duì)照組的40.8%，提示胃復(fù)春對(duì)胃癌前病變有較好的療效，故本研究以胃復(fù)春作為陽(yáng)性對(duì)照藥物。吉法酯為異戊間二烯化合物，廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍的治療。Ohta等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，吉法酯能明顯增加大鼠急性胃黏膜病變的胃黏膜局部氨基己糖含量，增加胃黏膜黏液分泌，下調(diào)胃黏膜局部髓過(guò)氧化物酶活性，減少局部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕炎性反應(yīng)。金哲等［7］的研究表明，對(duì)于大鼠急性胃黏膜損傷，吉法酯可通過(guò)提高胃黏膜前列腺素水平，加速新陳代謝，調(diào)節(jié)胃腸功能和胃酸分泌，增強(qiáng)抗?jié)兡芰Γ瑥亩鰪?qiáng)胃黏膜屏障功能。

表2 兩組患者腸化生分型以及治療后轉(zhuǎn)歸

表3 兩組患者治療前后慢性炎癥程度比較n(%)

本研究應(yīng)用吉法酯治療慢性萎縮性胃炎伴腸化生患者，發(fā)現(xiàn)治療后吉法酯組逆轉(zhuǎn)為非萎縮性胃炎的比例顯著高于對(duì)照組，表明吉法酯對(duì)慢性萎縮性胃炎伴腸化生具有較好的療效。進(jìn)一步采用AB-PAS和HID-AB染色對(duì)慢性萎縮性胃炎伴腸化生進(jìn)行分型，對(duì)四種亞型分別進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)吉法酯組中不完全性小腸化生的逆轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，而其他亞型腸化生的逆轉(zhuǎn)率與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，提示吉法酯對(duì)于不完全性小腸化生的治療效果較好。

目前，對(duì)胃黏膜萎縮和腸化生可逆性的準(zhǔn)確評(píng)估存在一定困難，主要系由組織學(xué)解釋(診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察者的診斷差異)和活檢取樣誤差等因素所致［8］。本研究在患者治療前和治療結(jié)束后3個(gè)月行胃鏡檢查時(shí)由同一高年資內(nèi)鏡醫(yī)師在胃竇小彎距幽門2～3 cm處取活檢行組織病理學(xué)檢查，以盡量減少活檢取樣誤差。由兩名高年資病理醫(yī)師盲法閱片行病理診斷，以減少觀察者間的誤差。

萎縮和腸化生是否能夠逆轉(zhuǎn)，臨床上一直存在爭(zhēng)議。胃黏膜萎縮的發(fā)生存在兩種情況:①干細(xì)胞腔和(或)腺體破壞;②特殊上皮細(xì)胞選擇性破壞而干細(xì)胞保留［8］。劉文忠［9］指出，在假設(shè)萎縮逆轉(zhuǎn)問(wèn)題時(shí)，必須考慮上述兩種萎縮的發(fā)生情況。在干細(xì)胞保留的情況下，去除損傷因子可使壁細(xì)胞和主細(xì)胞再生并恢復(fù)功能;在腺體及其相關(guān)干細(xì)胞完全破壞的情況下，則由鄰近完整的小凹腺單位替代之。腸化生時(shí)小凹腺單位中原本干細(xì)胞所在的位置被新隱窩細(xì)胞所替代，腸化生隱窩的芽生不可能再產(chǎn)生正常排列的泌酸腺，而只會(huì)擴(kuò)大腸化生灶。如果腸化生的發(fā)生僅僅是對(duì)不良環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)，則去除病因后有可能逆轉(zhuǎn)。但如其發(fā)生是由于干細(xì)胞突變，則難以逆轉(zhuǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，吉法酯組治療后胃黏膜慢性炎癥程度較治療前顯著減輕且減輕程度優(yōu)于對(duì)照組，加之吉法酯治療不完全性小腸化生的效果優(yōu)于其他亞型，推測(cè)小腸型化生屬于炎癥反應(yīng)性質(zhì)［10］。吉法酯可減輕胃黏膜炎癥，減少炎癥刺激，去除損傷因子，從而逆轉(zhuǎn)不完全性小腸化生。

綜上所述，吉法酯可明顯改善胃黏膜慢性炎癥，對(duì)慢性萎縮性胃炎具有較好的療效，且能有效逆轉(zhuǎn)不完全性小腸化生?？紤]本研究治療和隨訪時(shí)間較短，觀察結(jié)果主要為近期療效，吉法酯對(duì)于慢性萎縮性胃炎伴腸化生的遠(yuǎn)期療效有待長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)。

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