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    RUNX3基因rs2236852多態(tài)性與胃癌的關(guān)系*

    2013-09-07 03:07:44鞠亞菲隋牮箐宋明全姜相君
    胃腸病學(xué) 2013年8期
    關(guān)鍵詞:多態(tài)性基因型基因組

    鞠亞菲 隋牮箐 宋明全 姜相君#

    青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院1(266000) 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科2

    胃癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見消化道腫瘤,近年其發(fā)病率呈逐漸下降的趨勢(shì),但仍是目前第4常見的惡性腫瘤,且死亡率位居所有惡性腫瘤的第二位[1]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)[2],發(fā)病年齡以中老年居多[3]。目前胃癌的病因尚未完全闡明,涉及多種因素及其相互的作用。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是人類基因組DNA序列可遺傳變異的主要形式之一,可決定人類疾病的易感性,目前已被廣泛用于疾病病因探索、治療研究、預(yù)后評(píng)估等反映個(gè)體間易感性差異的研究。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(Runt-related transcription factor 3,RUNX3)是近年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因,其基因多態(tài)性與亞洲人群胃癌的發(fā)生可能相關(guān)。本研究通過(guò)采用DNA直接測(cè)序法檢測(cè)RUNX3基因rs2236852位點(diǎn)的基因型,旨在探討該位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)漢族人群胃癌發(fā)病的關(guān)系,以期初步了解rs2236852多態(tài)性與我國(guó)胃癌發(fā)病的關(guān)系。

    對(duì)象與方法

    一、研究對(duì)象

    選取2011年3月~2013年4月青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院確診的310例胃癌住院患者,并排除有胃部疾病以及腫瘤家族史者。同時(shí)從青島市市立醫(yī)院體檢中心選取同期327名健康體檢者作為對(duì)照組。標(biāo)本采集均獲得研究對(duì)象的知情同意,本研究方案經(jīng)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

    二、研究方法

    1.基因組DNA提取:取EDTA抗凝靜脈血2 mL,采用血液基因組DNA提取試劑盒(離心柱型)[天根生化科技(北京)有限公司]提取基因組DNA,紫外分光光度計(jì)測(cè)定DNA濃度,-20℃冰箱保存。

    2.聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法:以RUNX3基因組序列為依據(jù),設(shè)計(jì)該基因rs2236852位點(diǎn)PCR引物,由Invitrogen公司提供。引物上游序列:5’-GAG GTG GCA GCC CTG CCA TA-3’,下游:5’-TGG AGT GGC TCC CCT CTT TCT G-3’,片段大小120 bp。PCR 反應(yīng)體系為 25 μL,含 100 μg/L DNA 模板,10 × PCR 緩沖液 2.5 μL,50 mmol/L MgCl20.8 μL,10 mmol/L dNTP 混合液0.5 μL,5 μmol/L 正反向引物各 1 μL,Platinum?Taq DNA 聚合酶(Invitrogen公司)0.2 μL,加入滅菌蒸餾水補(bǔ)足至25 μL。上ABI9700 PCR儀(美國(guó) ABI公司)進(jìn)行擴(kuò)增反應(yīng),反應(yīng)條件:94℃預(yù)變性5 min;94℃變性30 s,58℃退火30 s,72℃延伸30 s,共35個(gè)循環(huán);72℃終延伸5 min。取PCR產(chǎn)物2 μL行2%瓊脂糖凝膠電泳鑒定擴(kuò)增產(chǎn)物。

    3.DNA直接測(cè)序分析基因型:確定目的片段擴(kuò)增成功后,加入POP-6膠,應(yīng)用ABI PRISMTM3700 DNA Analyzer進(jìn)行測(cè)序。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,所得數(shù)據(jù)以百分率表示?;蛐皖l率先行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn),組間比較采用χ2檢驗(yàn),rs2236852位點(diǎn)基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的分析采用Logistic回歸分析,計(jì)算OR值及其95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、一般資料

    在研究期間納入的310例胃癌患者中,男206例,女104例,平均年齡(55.7±14.2)歲。327名對(duì)照者中,男219名,女108名,平均年齡(56.4±14.6)歲。兩組間性別構(gòu)成(P=0.889)、年齡(P=0.891)、吸煙狀況(P=0.055)和飲酒狀況(P=0.627)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明樣本具有可比性。

    二、rs2236852位點(diǎn)基因型

    瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果表明RUNX3基因rs2236852位點(diǎn)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物與目的片段大小一致,擴(kuò)增成功。

    對(duì)照組測(cè)序結(jié)果表明RUNX3 rs2236852基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡,表明樣本具有群體代表性。該位點(diǎn)AA、GA、GG基因型測(cè)序結(jié)果見圖1。

    三、RUNX3 rs2236852基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

    胃癌組與對(duì)照組的RUNX3 rs2236852基因型分布頻率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與AA基因型相比,GG基因型能顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.46,95%CI:1.60~3.78),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;AG基因型雖能提高胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.58,95%CI:0.99 ~2.54)(見表 1)。

    圖1 RUNX3 rs2236852位點(diǎn)各基因型測(cè)序圖

    表1 RUNX3基因rs2236852位點(diǎn)基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

    討 論

    RUNX3位于染色體1p36.1,長(zhǎng)約67 kb,含有 P1、P2兩個(gè)啟動(dòng)子以及6個(gè)外顯子,編碼由415個(gè)氨基酸殘基組成的核心結(jié)合因子(core binding factors,CBFs)。RUNX3蛋白是由α、β兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異二聚體,α亞單位含有一段由128個(gè)氨基酸組成的高度保守域Runt結(jié)構(gòu)域(runt domain,RD),能特異性識(shí)別目的基因并與之結(jié)合[4]。RUNX3作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中非常重要的調(diào)節(jié)因子,可與TGF途徑成員共同調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和凋亡[5]。RUNX3基因遺傳變異與腫瘤的研究目前較少見。Zhang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)RUNX3基因rs2236852位點(diǎn)GG基因型能顯著增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

    RUNX3基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生關(guān)系的研究結(jié)論目前未取得統(tǒng)一。Hishida等[7]報(bào)道了 RUNX3基因外顯子 1 rs6672420位點(diǎn)和內(nèi)含子rs760805位點(diǎn)T/A多態(tài)性與日本胃癌患者的關(guān)系,結(jié)果顯示幽門螺桿菌感染者中,與TT基因型相比,rs760805位點(diǎn)攜帶A等位基因(TA、AA、TA+AA基因型)可明顯促進(jìn)胃萎縮的發(fā)生(調(diào)整OR值分別為1.51、1.59和1.53),但兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性均與胃癌無(wú)明顯關(guān)系。胡勝等[8]的研究發(fā)現(xiàn)RUNX3基因C364T突變與胃癌發(fā)生無(wú)關(guān)。Keller等[9]的研究分析了RUNX3基因多態(tài)性與34例德國(guó)家族性胃癌患者(20例彌散型,9例腸化生型和5例混合型)遺傳傾向的關(guān)系,但未發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)。Wu等[10]對(duì)RUNX3 10個(gè)標(biāo)簽SNPs與我國(guó)胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)3個(gè)標(biāo)簽SNPs的攜帶與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān),分別為SNP3 rs11249206 CC基因型(與TT基因型相比,調(diào)整OR=1.75,95%CI:1.03 ~ 2.99)、SNP7 rs760805 AA 基因型(與 TT 基因型相比,調(diào)整 OR=1.82,95%CI:1.14 ~2.92)、SPN8 rs2236852 GG基因型(與AA基因型相比,調(diào)整OR=1.69,95%CI:1.05 ~ 2.72)。本研究發(fā)現(xiàn),胃癌組 RUNX3 rs2236852基因型分布頻率與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與AA基因型相比,GG基因型能顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.46,95%CI:1.60 ~3.78);AG 基因型可增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.58,95%CI:0.99 ~2.54)。

    綜上所述,本研究結(jié)果初步顯示RUNX3基因rs2236852位點(diǎn)GG基因型可能與中國(guó)漢族人群的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但該結(jié)論尚需今后行更大樣本、設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

    1 Crew KD,Neugut AI.Epidemiology of gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2006,12(3):354-362.

    2 Yang L.Incidence and mortality of gastric cancer in China[J].World J Gastroenterol,2006,12(1):17-20.

    3 謝英標(biāo)主編.胃癌防與治[M].西安:西安交通大學(xué)出版社,2010:9-11.

    4 Bangsow C,Rubins N,Glusman G,et al.The RUNX3 gene--sequence,structure and regulated expression[J].Gene,2001,279(2):221-232.

    5 Derynck R,Akhurst RJ,Balmain A.TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression[J].Nat Genet,2001,29(2):117-129.

    6 Zhang Z,Wang S,Wang M,et al.Genetic variants in RUNX3 and risk of bladder cancer:a haplotype-based analysis[J].Carcinogenesis,2008,29(10):1973-1978.

    7 Hishida A,Matsuo K,Goto Y,et al.Significant association of RUNX3 T/A polymorphism at intron 3(rs760805)with the risk of gastric atrophy in Helicobacter pylori seropositive Japanese[J]. JGastroenterol, 2009, 44 (12):1165-1171.

    8 胡勝,宋啟斌,柯玉華,等.RUNX3基因364位點(diǎn)C→T突變與胃癌關(guān)系的研究[J].中國(guó)病理生理雜志,2005,21(10):1905-1908.

    9 Keller G,Vogelsang H,Becker I,et al.Germline mutations of the E-cadherin(CDH1)and TP53 genes,rather than of RUNX3 and HPP1,contribute to genetic predisposition in German gastric cancer patients[J].J Med Genet,2004,41(6):e89.

    10 Wu D,Tian Y,Gong W,et al.Genetic variants in the Runt-related transcription factor 3 gene contribute to gastric cancer risk in a Chinese population[J].Cancer Sci,2009,100(9):1688-1694.

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