奧沙利鉑或順鉑聯(lián)合足葉乙甙治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

蒲丹 侯梅 李之曦 曾曉梅

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的發(fā)病率約占肺癌的15%。近些年來，盡管一些發(fā)達(dá)國(guó)家的SCLC發(fā)病率正呈現(xiàn)一種下降的趨勢(shì)[1]，我國(guó)SCLC的發(fā)病率仍處于較高的水平。SCLC易在早期形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約2/3的患者在確診時(shí)已進(jìn)展為廣泛期，因此化療是SCLC患者治療的主要手段。目前足葉乙甙與鉑類聯(lián)合是廣泛期SCLC一線化療最常用的方案[2]。研究[3]早已證實(shí)其聯(lián)合應(yīng)用較依托泊苷單藥口服的療效更好。廣泛期SCLC的治療目的主要在于緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，目前的治療手段很難達(dá)到長(zhǎng)期生存[4]。然而老年SCLC患者對(duì)順鉑的耐受性差，尤其是惡心嘔吐等毒副作用嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。因此，對(duì)于老年SCLC患者的化療更應(yīng)重視治療相關(guān)毒副反應(yīng)。本研究為前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較足葉乙甙聯(lián)合奧沙利鉑與足葉乙甙聯(lián)合順鉑一線治療廣泛期老年SCLC的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：2006年3月-2011年3月經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為廣泛期SCLC且年齡≥70歲的老年患者，體能狀況評(píng)分（performance status, PS）0分-2分，化療前血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥2×109/L、血紅蛋白≥80 g/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，肝腎功能和心電圖檢查均正常，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：PS評(píng)分≥3分、出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、重要臟器功能不全、合并嚴(yán)重的心血管疾病和控制不佳的糖尿病、合并其它惡性腫瘤、曾接受過抗腫瘤治療。

1.2 臨床資料 入組71例廣泛期SCLC患者，其中男性59例，女性12例，中位年齡73歲。經(jīng)隨機(jī)分組，EO組35例，EP組36例。兩組患者基線特點(diǎn)如男女比例、中位年齡、PS評(píng)分、吸煙等經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)無明顯差異（表1）。

1.3 治療方案 EO組接受足葉乙甙80 mg/m2第1-5天，奧沙利鉑130 mg/m2第1天，每21天重復(fù)；EP組接受足葉乙甙80 mg/m2第1-5天，順鉑25 mg/m2第1-3天，每21天重復(fù)。每個(gè)周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功，記錄化療相關(guān)毒副反應(yīng)，每?jī)蓚€(gè)周期行增強(qiáng)CT、腫瘤標(biāo)志物、酌情行骨掃描及頭顱MRI檢查療效評(píng)價(jià)。在治療過程中如發(fā)生骨髓抑制，立即予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，至血象恢復(fù)正常后再行下一周期化療，化療期間予昂丹司瓊預(yù)防性止吐。若疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)停止研究治療。

1.4 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）；緩解率（response rate, RR）為達(dá)到CR、PR者百分比，疾病控制率（disease control rate, DCR）為達(dá)到CR、PR、SD者百分比。毒副反應(yīng)根據(jù)WHO毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0度-IV度。

1.5 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 患者化療期間每?jī)芍艿结t(yī)院或通過電話隨訪，化療結(jié)束后每月進(jìn)行門診或電話隨訪，直至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。隨訪時(shí)間為2006年4月-2012年1月，絕大部分患者在2年內(nèi)死亡，大部分患者的隨訪時(shí)間即為其生存時(shí)間，EO組、EP組中位隨訪時(shí)間分別為11.2個(gè)月和9.1個(gè)月。隨訪過程中通過專人負(fù)責(zé)、預(yù)留多個(gè)聯(lián)系方式、患者教育等方式盡量避免其它因素影響，隨訪內(nèi)容主要為患者生存情況、疾病進(jìn)展情況及治療情況。主要研究終點(diǎn)是總生存時(shí)間（overall survival,OS）、無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和毒副反應(yīng)。

表 1 本研究納入患者的臨床資料（n=71）Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study (n=71)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，基線情況和疾病控制率、緩解率的比較采用χ2檢驗(yàn)，OS及PFS采用Kaplan Meier法分析，采用Log-rank檢驗(yàn)分析差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) EO組1例患者因急性闌尾炎手術(shù)僅完成1個(gè)周期化療，而EP組1例患者因出現(xiàn)有癥狀腦轉(zhuǎn)移僅完成1個(gè)周期化療。69例患者至少完成2個(gè)周期化療。EO組34例患者共完成130個(gè)周期EO方案化療，平均每位患者完成3.82個(gè)周期；EP組35例患者共完成111個(gè)周期EP方案化療，平均每位患者完成3.17個(gè)周期。EO組患者完成治療情況優(yōu)于EP組患者。

EO組34例患者中CR 3例，PR 16例，SD 9例，PD 6例，疾病控制率為82.4%（28/34），緩解率為55.9%（19/34），中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為10.5個(gè)月。EP組35例患者中CR 2例，PR 17例，SD 8例，PD 8例，疾病控制率為77.1%（27/35），緩解率為54.3%（19/35），中位PFS為4.7個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月。EO組與EP組相比，緩解率（55.9% vs 54.3%, P=0.894）、疾病控制率（82.4% vs 77.1%, P=0.591）、中位PFS（5.5個(gè)月 vs 4.7個(gè)月，P=0.638，圖1A）和中位OS（10.5個(gè)月 vs 9.1個(gè)月，P=0.862，圖1B）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.2 毒性反應(yīng) 71例患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。兩組最常見的毒性反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞降低、血小板減少、貧血，多為I級(jí)-II級(jí)。EO組I級(jí)-II級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率較EP組高（74.3% vs 11.1%, P＜0.001），但并未發(fā)生III級(jí)以上神經(jīng)毒性，不對(duì)患者的后續(xù)治療及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。EO組的惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于EP組（65.7%vs 97.2%, P=0.001），且未發(fā)生III級(jí)-IV級(jí)惡心嘔吐（0 vs 16.7%, P=0.036）。EP組3例（8.3%）患者出現(xiàn)腎功能損害。本研究中兩組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。相關(guān)的毒性反應(yīng)發(fā)生情況見表3。

3 討論

隨著年齡的增長(zhǎng)，肺癌的發(fā)生率逐漸升高，約一半的肺癌患者在確診時(shí)已超過70歲，而老年肺癌患者由于伴有慢性疾病、器官功能減退等，對(duì)化療的耐受性較差。SCLC惡性程度高，大多數(shù)患者在確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而無法得到根治，手術(shù)在其綜合治療中的價(jià)值非常有限，但SCLC對(duì)化療較敏感，因此化療對(duì)SCLC患者緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的作用至關(guān)重要。近年來針對(duì)非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)了靶向治療等新的手段，產(chǎn)生了較好的效果，然而對(duì)于廣泛期SCLC，目前依托泊苷聯(lián)合順鉑仍然是最常用的一線化療方案，但順鉑容易導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量及化療的進(jìn)行。以卡鉑或順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案一線治療SCLC的療效相當(dāng)[5,6]，目前臨床常用卡鉑代替順鉑，以降低發(fā)生嘔吐、神經(jīng)毒性及腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但由于骨髓抑制是卡鉑最常見的毒副作用，其用于老年SCLC中所致的骨髓抑制亦常影響化療的進(jìn)行，并且可能威脅患者的生命安全。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，它與DNA的結(jié)合速度為順鉑的10倍以上，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用[7,8]。目前奧沙利鉑應(yīng)用于結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤中療效確切且毒副反應(yīng)發(fā)生率低，文獻(xiàn)[9]報(bào)道奧沙利鉑單藥（130 mg/m2，每21天）應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者時(shí)3級(jí)-4級(jí)胃腸道毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為0.1%、0.06%和0.13%。此外，在與一些化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌時(shí)，奧沙利鉑也顯示出了更低的消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性和肝腎功能損害，而療效并不劣于順鉑[10,11]。另據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道，奧沙利鉑作為鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷應(yīng)用于初治的廣泛期SCLC患者的有效率為61.1%，證明了其應(yīng)用于SCLC的可行性。

表 2 足葉乙甙聯(lián)合奧沙利鉑和足葉乙甙聯(lián)合順鉑的療效評(píng)價(jià)（n=69）Tab 2 Efficacy evaluation of etoposide plus oxaliplatin (EO) and etoposide plus cisplatin (EP) (n=69)

圖1 EO組和EP組的無疾病進(jìn)展期（A）和總生存期（B）的比較Fig1 The comparison of progression free survival (A) and overall survival (B) in EO and EP groups

表 3 足葉乙甙聯(lián)合奧沙利鉑和足葉乙甙聯(lián)合順鉑的毒性反應(yīng)（n=71)Tab 3 Toxicities of etoposide plus oxaliplatin (EO) and etoposide plus cisplatin (EP) regimens (n=71)

本研究探索了足葉乙甙聯(lián)合奧沙利鉑與順鉑一線治療老年廣泛期SCLC患者的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（55.9% vs 54.3%, P=0.894），但對(duì)照組略低于國(guó)外文獻(xiàn)[13]既往報(bào)道的60%-70%，可能與本研究樣本量較小，造成了選擇性偏倚有關(guān)。本研究中EO組與EP組的緩解率、控制率、PFS、OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但EO組似乎稍優(yōu)于EP組，本研究例數(shù)有限，尚需大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。在毒副反應(yīng)方面，EP組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于EO組（97.2% vs 65.7%, P=0.001），且III級(jí)-IV級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率亦較高（P=0.036）。然而老年人胃腸功能不佳，胃液分泌減少和粘液-碳酸氫鹽屏障的破壞常導(dǎo)致慢性胃炎或消化系統(tǒng)潰瘍，另外胰腺外分泌及膽鹽的減少、結(jié)腸排空減慢等均對(duì)老年人的消化功能造成不良影響[14]。EP方案化療導(dǎo)致的嚴(yán)重惡心嘔吐反應(yīng)加重了患者的胃腸道負(fù)擔(dān)，使身體機(jī)能恢復(fù)減慢，降低對(duì)化療的耐受，可導(dǎo)致化療延期甚至中斷，這對(duì)于進(jìn)展速度較快的SCLC患者是極度不利的，同時(shí)也成為影響患者生存質(zhì)量的主要因素。本研究中，EP組平均每位患者完成3.17個(gè)周期，EO組平均每位患者完成3.82個(gè)周期，表明EO組完成化療情況優(yōu)于EP組。此外，研究者觀察到EP組有3例（8.3%）患者出現(xiàn)腎功能損害，雖經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，但較未發(fā)生腎功能損害事件的EO組相比安全性顯然不及后者。值得一提的是，EO組的神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于EP組（74.3% vs 11.1%, P＜0.001），但均為I級(jí)-II級(jí)，對(duì)后續(xù)治療及生存質(zhì)量無明顯影響。奧沙利鉑相關(guān)的急性神經(jīng)病變，以感覺障礙和感覺異常為主，發(fā)生多較短暫，可自行恢復(fù)；其相關(guān)的慢性神經(jīng)病變多為積累毒性所致。在關(guān)于結(jié)直腸癌患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合方案的研究[15]報(bào)道中顯示，第1個(gè)周期化療后患者感覺障礙和感覺異常持續(xù)的中位時(shí)間分別僅為5天和7天，但在化療12個(gè)周期后增加到約21天，3個(gè)周期和6個(gè)周期后需要奧沙利鉑減量的患者分別約2.7%和20%。對(duì)于廣泛期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療推薦4個(gè)-6個(gè)周期，本研究中EO組患者平均化療3.82個(gè)周期，絕大多數(shù)患者對(duì)奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性可耐受，但需要提出的是，多周期應(yīng)用的患者仍應(yīng)考慮其積累毒性，應(yīng)根據(jù)患者情況調(diào)整化療藥物。

綜上所述，EO方案用于廣泛期SCLC患者與EP方案療效相當(dāng)，但EO組惡心嘔吐等對(duì)患者治療及生存質(zhì)量影響較大的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低于EP組，老年患者更易耐受，值得進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究。