IV期肺腺癌二線EGFR-TKIs治療失敗后預(yù)后因素分析

戴淑珺 劉友如 王琳 韓寶惠 姜麗巖

肺癌是危害人類(lèi)健康的主要惡性疾病之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，近年來(lái)肺癌的發(fā)病率逐漸升高，尤其是肺腺癌患者[1]，多數(shù)患者確診時(shí)病情已屬晚期。目前晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的主要治療方法為包括化療和靶向藥物在內(nèi)的綜合治療。在二線或三線治療中小分子靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）已成為標(biāo)準(zhǔn)治療之一[2-4]，而對(duì)有EGFR突變的患者EGFR-TKIs已經(jīng)是一線治療方案[5-8]。然而大多數(shù)靶向藥物治療后病情進(jìn)展或產(chǎn)生耐藥后，肺癌患者的預(yù)后判斷和治療成為當(dāng)下的熱點(diǎn)。靶向藥物治療失敗后，特別是晚期患者的預(yù)后情況怎樣，到底哪些因素是決定預(yù)后的關(guān)鍵，這些問(wèn)題目前尚無(wú)定論。本研究旨在通過(guò)回顧性分析2009年1月-2012年2月上海胸科醫(yī)院收治的IV期肺腺癌患者的臨床特征和隨訪資料，以探討其生存時(shí)間及影響生存的預(yù)后相關(guān)因素，以期為臨床決策以及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月-2012年2月上海胸科醫(yī)院收治的經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的肺腺癌患者，均接受過(guò)一線化療和二線靶向藥物治療，靶向藥物治療失敗后均采用培美曲塞0.5 g/m2，單藥或聯(lián)合奧沙利鉑75 mg/m2。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌；②既往曾接受一線含鉑化療和二線吉非替尼或厄洛替尼治療且病情進(jìn)展或耐藥；③根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版NSCLC TNM分期確定靶向藥物治療前和治療后均為IV期的肺腺癌患者；④靶向藥物治療失敗后共接受至少1次培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療；⑤靶向藥物治療失敗后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)基本正常，無(wú)嚴(yán)重心臟病和其它合并癥；⑥一線未接受過(guò)培美曲塞化療。EGFR-TKI治療失敗判斷標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）病灶進(jìn)展（progressivedisease, PD）的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 末次隨訪時(shí)間為2012年7月20日。隨訪內(nèi)容為患者的臨床資料，包括年齡、TNM分期、體力狀況、吸煙狀況、轉(zhuǎn)移部位、接受治療情況及療效。主要觀察指標(biāo)為患者靶向藥物治療失敗后的生存時(shí)間。其中血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）檢測(cè)方法：靶向藥物治療失敗后至挽救性治療前，采集患者空腹靜脈血4 mL，采用Luminax儀器用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清CEA水平，嚴(yán)格按儀器和試劑說(shuō)明書(shū)操作，以10.0 ng/mL為正常值上限。隨訪時(shí)間為從靶向藥物治療失敗后化療的開(kāi)始時(shí)間到患者死亡日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。采用單因素分析及Cox模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及生存情況 2009年1月-2012年2月共有完整隨訪資料的患者81例，其中一線含鉑化療為多西紫杉醇的患者3例，吉西他濱的患者30例，長(zhǎng)春瑞濱的患者32例，紫杉醇類(lèi)的患者16例。挽救性治療使用單藥培美曲塞的患者46例，使用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者35例。單藥組76.2%（32/42）和聯(lián)合組78.8%（26/33）的進(jìn)展后患者接受進(jìn)一步的化療或/和靶向治療。靶向藥物治療失敗后患者的中位生存期為9.6個(gè)月（QL-QU: 5.4-19.2）（圖1A）。單藥和聯(lián)合組在生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.688）。

2.2 單因素分析 對(duì)性別、年齡、治療前體能狀態(tài)評(píng)分（performance status, PS）、手術(shù)史、吸煙、靶向藥物治療失敗后原發(fā)灶增大或出現(xiàn)其它部分轉(zhuǎn)移、放療、EGFRTKI的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）、EGFR-TKI治療失敗后血CEA升高情況、EGFR-TKI治療失敗后胸水情況、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、EGFR-TKI治療失敗后挽救性治療單藥與聯(lián)合情況進(jìn)行單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1。PS評(píng)分為0分-1分和PS評(píng)分為2分的患者中位生存時(shí)間分別為14.6個(gè)月（QL-QU: 10.00-32.03）和5.0個(gè)月（QL-QU:3.38-7.89），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1B）。單個(gè)臟器轉(zhuǎn)移的患者和多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移患者的中位隨訪時(shí)間分別為13.8個(gè)月（QL-QU: 7.46-45.01）和8.6個(gè)月（QLQU: 4.90-14.03），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041，圖1C）。中/大量胸水及少量或無(wú)胸水患者的中位隨訪時(shí)間分別為7.3個(gè)月（QL-QU: 3.71-8.61）和11.9個(gè)月（QLQU: 5.49-24.21），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021，圖1D）。

2.3 多因素預(yù)后分析 多因素分析顯示ECOG評(píng)分（0分-1分）（P＜0.01, HR=0.18, 95%CI: 0.06-0.25）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（P=0.02, HR=0.49, 95%CI: 0.28-0.87）及有無(wú)中/大量胸腔積液（P=0.03, HR=0.54, 95%CI: 0.31-0.98）為其獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討論

靶向藥物的面世改善了患者的生活質(zhì)量，提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。但絕大部分初始對(duì)TKI治療有效的患者在中位緩解7個(gè)月-9個(gè)月后疾病再次進(jìn)展，出現(xiàn)對(duì)TKI耐藥[9-11]。對(duì)靶向藥物治療失敗后的挽救性治療成為了目前研究的熱點(diǎn)。然而靶向藥物治療后疾病進(jìn)展或產(chǎn)生耐藥后，患者的生存時(shí)間及預(yù)后因素尚無(wú)報(bào)告。由于患者診治時(shí)間較長(zhǎng)，影響預(yù)后的因素較復(fù)雜，為避免對(duì)生存時(shí)間有較大的影響，本研究均選用IV期肺腺癌患者，并著重分析臨床上較容易收集的信息進(jìn)行回顧性分析，簡(jiǎn)化分層因素對(duì)預(yù)后的影響，提高生存時(shí)間的準(zhǔn)確性。本研究共對(duì)81例IV期肺腺癌患者的臨床資料和預(yù)后因素進(jìn)行較為全面的分析，結(jié)果顯示靶向藥物治療失敗后的患者中位生存期為9.6個(gè)月（QL-QU: 5.4-19.2），同文獻(xiàn)[12,13]報(bào)道的IV期肺癌生存時(shí)間為8個(gè)月-10個(gè)月相近。原因可能是本研究選用的都是腺癌患者，并且在后續(xù)治療中培美曲塞對(duì)腺癌患者效果較好[14]，此外靶向藥物治療副作用較為溫和，患者耐受性較好，并且口服靶向藥物

治療的患者在家庭經(jīng)濟(jì)條件上能更多的采取積極治療和支持治療等諸多因素也有關(guān)系。

表 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者靶向藥物治療失敗后生存時(shí)間的單因素及多因素分析Tab 1 Single-factor and multivariate analysis of follow up time for 81 phase IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

圖1 81例患者生存分析（A）以及ECOG PS評(píng)分（B）、轉(zhuǎn)移情況（C）、TKI治療后胸水量（D）與生存關(guān)系的多因素分析。Fig1 Survival curve of 81 patients (A), multivariate analysis shows PS score (B), situation of metastasis (C), and volume of plural effusion after EGFRTKI (D) are independent prognostic factors.

PS評(píng)分是目前公認(rèn)的肺癌患者的一項(xiàng)預(yù)后因素。本組無(wú)論單因素還是多因素回歸分析均顯示PS評(píng)分為獨(dú)立預(yù)后因素，表明此組數(shù)據(jù)具有較好的可靠性和準(zhǔn)確性。本研究亦得出PS評(píng)分是靶向藥物治療失敗后生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素，PS評(píng)分為0分-1分的患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），可能與患者的體能狀況好，能夠采取積極的治療方案，能耐受化療的毒副作用有關(guān)。

本研究中EGFR-TKI治療失敗原因有肺或其它臟器新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，或者是原發(fā)病灶或者轉(zhuǎn)移灶增大所致，這兩者對(duì)晚期肺腺癌患者的中位生存時(shí)間影響不大，然而EGFR-TKI治療失敗后存在中/大量的胸腔積液與無(wú)或少量胸腔積液的患者中位生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。原因可能與中/大量胸腔積液往往伴隨著患者的低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、低PS評(píng)分，有效的治療方法難以更直接起效等有密切的關(guān)系，患者出現(xiàn)腦或者骨轉(zhuǎn)移時(shí)可通過(guò)放療或者相應(yīng)的措施延緩病情進(jìn)展，而當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)胸腔積液時(shí)則會(huì)使患者產(chǎn)生胸悶等臨床癥狀，引流胸水則易造成患者體內(nèi)蛋白水平下降，在思想上加重患者的負(fù)擔(dān)以及身體上引起患者的不適，致使體質(zhì)衰弱，對(duì)后續(xù)的治療也帶來(lái)影響。

單因素分析提示手術(shù)治療史具有影響預(yù)后的趨勢(shì)。原因可能為手術(shù)治療減輕了腫瘤負(fù)荷，腫瘤異質(zhì)性低于初診的進(jìn)展期肺癌，因此在挽救性治療中疾病相對(duì)容易得到控制，然而在多因素分析中，手術(shù)史并不能作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素用來(lái)評(píng)判患者的生存預(yù)期。血清CEA是最早發(fā)現(xiàn)的肺癌腫瘤標(biāo)志物，在腺癌中升高較明顯，被廣泛地應(yīng)用于肺腺癌的臨床診斷與治療分析中，有學(xué)者提出在早期肺腺癌患者治療前的血清CEA水平能夠用于預(yù)測(cè)微轉(zhuǎn)移，術(shù)前CEA陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及死亡率均高于陰性組,在預(yù)測(cè)治療療效中有一定的意義[15,16]。本研究晚期肺腺癌患者生存因素中，CEA水平無(wú)論是單因素分析還是多因素分析，均不能作為一個(gè)預(yù)后因素用來(lái)評(píng)判晚期肺腺癌的生存情況，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文獻(xiàn)報(bào)道EGFR和KRAS基因狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后也有影響，但由于本研究入選的患者大多由細(xì)胞病理學(xué)明確診斷，且部分術(shù)后復(fù)發(fā)患者亦未常規(guī)組織進(jìn)行EGFR表達(dá)或突變的檢查，分子水平的差異影響患者生存時(shí)間需在今后的研究中加以論證。但由于病例入選條件的限制較多，研究及樣本量相對(duì)偏小，需更大樣本的研究及前瞻性的臨床研究以提高結(jié)果的可信度。

總之，二線TKI靶向藥物治療失敗后患者仍可獲得較好的生存時(shí)間，ECOG PS評(píng)分較好、轉(zhuǎn)移部位單一、無(wú)或者少量胸水的患者的生存時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)積極采取挽救性治療及支持治療。