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    無菌隔離器的優(yōu)勢(shì)及其發(fā)展趨勢(shì)

    2013-08-27 08:22:36孫石磊
    機(jī)電信息 2013年20期
    關(guān)鍵詞:隔離器潔凈室過氧化氫

    馬 偉 孫石磊

    (1.香港樂嘉文洋行有限公司上海代表處,上海200025;2.上海天祥質(zhì)量技術(shù)服務(wù)有限公司,上海200233)

    0 引言

    目前,在制藥行業(yè)中,藥品潔凈生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)可以總結(jié)為以下幾個(gè)方面:

    (1)越來越多的生物技術(shù)藥品投入生產(chǎn),而藥物對(duì)環(huán)境的影響非常敏感,必須保證整個(gè)生產(chǎn)過程在無菌環(huán)境下完成;

    (2)隨著生產(chǎn)效率的提高,制藥企業(yè)加大了對(duì)相關(guān)生產(chǎn)人員和環(huán)境保護(hù)問題的重視力度;

    (3)制藥企業(yè)對(duì)成本的控制要求和生產(chǎn)靈活性的要求日趨提高。由于這些原因,制藥生產(chǎn)企業(yè)迫切地需要提升所采用的生產(chǎn)工藝水平和設(shè)備質(zhì)量。

    由于傳統(tǒng)的潔凈室無法將人員、生產(chǎn)環(huán)境分割開來,很容易導(dǎo)致一些活性產(chǎn)品受到污染,甚至導(dǎo)致活性的喪失。同時(shí),傳統(tǒng)的潔凈室也無法保證生產(chǎn)人員在高毒性產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的安全,無法保證生產(chǎn)環(huán)境不被污染。另外,傳統(tǒng)的潔凈室還存在長(zhǎng)期運(yùn)行維護(hù)成本高、風(fēng)險(xiǎn)大、驗(yàn)證困難的問題。

    在這種情況下,包括限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)技術(shù)(RABS)和無菌隔離器技術(shù)(Isolator)在內(nèi)的隔離操作技術(shù)被引入了制藥行業(yè),且得到蓬勃發(fā)展,而隔離器操作技術(shù)替代傳統(tǒng)的潔凈室操作技術(shù)也成為制藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。

    1 隔離操作技術(shù)簡(jiǎn)介

    隔離技術(shù)起源于手套箱技術(shù),早期的隔離設(shè)備類似于常見的生物安全柜,但是由于配備了空氣凈化單元,并采用手套操作,更加提高了其安全性和實(shí)用性。隨著生產(chǎn)水平的提高,世界各國(guó)更加重視產(chǎn)品質(zhì)量、人員安全和環(huán)境保護(hù),傳統(tǒng)的潔凈室技術(shù)越來越不能滿足生產(chǎn)的需要,因此,隔離技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,并逐漸被應(yīng)用于航天工業(yè)、電子工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)療領(lǐng)域以及制藥工業(yè)等眾多的行業(yè)。

    在過去的30年中,隔離技術(shù)在制藥行業(yè)逐漸得到推廣,使制藥行業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)有了巨大的變革。制藥行業(yè)采用隔離器操作技術(shù)主要有2個(gè)目的:一是保護(hù)產(chǎn)品免遭來自環(huán)境的污染,包括操作人員的活動(dòng)所帶來的污染;二是保護(hù)操作人員,使其避免受到生產(chǎn)過程中有害物質(zhì)和有毒物質(zhì)的傷害。

    最初隔離技術(shù)引入制藥行業(yè)是從實(shí)驗(yàn)室的無菌測(cè)試開始,并逐漸推廣到了大生產(chǎn)過程中。另外,隔離技術(shù)還用于最終產(chǎn)品質(zhì)量控制的常規(guī)檢測(cè)方面,如無菌測(cè)試等。實(shí)現(xiàn)隔離操作的設(shè)備主要有限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)(RABS)和無菌隔離器(Isolator),如圖1所示。

    圖1 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)RABS(左)和無菌隔離器Isolato(r右)

    自20世紀(jì)80年代以來,隔離技術(shù)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用,在發(fā)達(dá)國(guó)家的官方法規(guī)中都有對(duì)隔離技術(shù)的定義和要求。近年來,隨著我國(guó)制藥技術(shù)的發(fā)展,隔離技術(shù)在國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)開始得到推廣,許多企業(yè)開始配備限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)或無菌隔離器設(shè)備。

    另外,新版GMP對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)有了更嚴(yán)格的要求,并且在附錄第1部分中,對(duì)隔離操作技術(shù)進(jìn)行了單獨(dú)的說明:

    第14條:高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì),應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門,也可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

    物品進(jìn)出隔離操作器時(shí),應(yīng)當(dāng)特別注意防止物品受到污染。

    隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用,無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

    第15條:隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素,如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

    第16條:隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

    從以上條款可以看出,藥品生產(chǎn)中的隔離技術(shù)同樣也得到了我國(guó)衛(wèi)生部門的重視,而相應(yīng)設(shè)備必然會(huì)在國(guó)內(nèi)的制藥行業(yè)中有所作為。

    2 無菌隔離器相對(duì)于潔凈室和限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)技術(shù)(RABS)的優(yōu)勢(shì)所在

    2.1 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)技術(shù)(RABS)簡(jiǎn)介

    限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)技術(shù)是繼潔凈室技術(shù)后較早興起的一種隔離技術(shù)應(yīng)用設(shè)備,美國(guó)FDA對(duì)RABS的定義為“A physical partition that affords aseptic processing area(ISO5)protection by partially separating it from the surrounding area”,即通過一個(gè)物理的隔斷將無菌工藝區(qū)(A級(jí))與周圍的環(huán)境部分隔離開,給無菌工藝區(qū)域提供保護(hù)。

    與傳統(tǒng)的潔凈室相比,RABS系統(tǒng)將生產(chǎn)中的A級(jí)環(huán)境與B級(jí)環(huán)境采用物理屏障隔開,如玻璃門等,而人員通過手套進(jìn)行操作,從而減少了不同潔凈級(jí)別之間、操作人員與A級(jí)環(huán)境之間的交叉污染,對(duì)產(chǎn)品、人員和環(huán)境都起到了一定的保護(hù)作用。

    根據(jù)高效過濾器的配備方法不同,RABS可以分為被動(dòng)式RABS和主動(dòng)式RABS,主要區(qū)別在于被動(dòng)式RABS與環(huán)境的潔凈室共用高效過濾器,而主動(dòng)式RABS配備有獨(dú)立的高效過濾器,如圖2所示。

    圖2 被動(dòng)式RABS(左)和主動(dòng)式RABS(右)

    根據(jù)氣流的運(yùn)行方式不同,RABS又可以分為開放式RABS和封閉式RABS,主要區(qū)別在于,開放式RABS直接將風(fēng)排入周圍的潔凈室中,封閉式RABS配備自循環(huán)通路,氣流在封閉式RABS內(nèi)循環(huán),不會(huì)排放到潔凈室內(nèi),如圖3所示。

    圖3 開放式RABS(左)和封閉式RABS(右)

    2.2 無菌隔離器(Isolator)簡(jiǎn)介

    無菌隔離是在RABS之后出現(xiàn)的一種更為先進(jìn)的隔離設(shè)備,F(xiàn)DA對(duì)無菌隔離器的定義為“A decontaminated unit,supplied w ith Class 100(ISO5)or higher air quality,that provides uncomprom ised,continuous isolation of its interior from the external environment(e.g.Surrounding cleaning room air and personnel)”,即一個(gè)使用百級(jí)(A級(jí))或更高潔凈等級(jí)的清潔空氣,無妥協(xié)的、連續(xù)的將內(nèi)部和外部環(huán)境隔開(如周圍的潔凈室空氣和人員)的隔絕污染的裝置。無菌隔離器采用完全密閉的系統(tǒng)將生產(chǎn)空間與周圍環(huán)境完全隔離,并配備相應(yīng)的空氣處理單元(包含高效過濾器)以及過氧化氫滅菌裝置,可以自動(dòng)完成隔離器中的環(huán)境滅菌、空氣凈化處理等工作,具有最高的安全性,如圖4所示。

    圖4 無菌隔離器(Isolator)示意圖

    2.3 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)技術(shù)(RABS)的對(duì)比

    2.3.1 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對(duì)比

    傳統(tǒng)的潔凈室由于A級(jí)和B級(jí)區(qū)域沒有被分隔開,而操作人員直接在潔凈室中工作,導(dǎo)致了A級(jí)和B級(jí)的生產(chǎn)環(huán)境非常容易產(chǎn)生交叉污染。另外,人員的操作也會(huì)導(dǎo)致固體顆粒的產(chǎn)生和潔凈室層流的破壞。其中,人員、環(huán)境極易與高活性、高毒性的藥品接觸,不利于保護(hù)人員的安全。潔凈室內(nèi)的微生物和粒子水平也只能控制在10-3的水平。

    對(duì)于開放式RABS來說,潔凈室中的A級(jí)和B級(jí)被物理屏障隔開,操作人員采用手套操作,大大減少了潔凈室環(huán)境交叉污染的可能性,在保證產(chǎn)品質(zhì)量和保護(hù)人員的安全方面都有非常好的效果。但是,由于開放式RABS與潔凈室共用空調(diào)系統(tǒng),雖然微生物和粒子污染的控制能力增強(qiáng),但還是存在交叉污染的可能性。

    雖然封閉式RABS系統(tǒng)配備了獨(dú)立的空氣凈化單元,且RABS內(nèi)部的空氣循環(huán)使用,將人員、環(huán)境與產(chǎn)品幾乎完全隔離開來,安全性大大提高,并已經(jīng)可以用于一些易變質(zhì)、高活性和高毒性的藥品的生產(chǎn)。然而,封閉式RABS仍然不能達(dá)到100%的生產(chǎn)環(huán)境與外部環(huán)境的隔離標(biāo)準(zhǔn),因此還是需要外部潔凈度為B級(jí)的潔凈室環(huán)境作為背景。

    與潔凈室和RABS不同的是,無菌隔離器能夠?qū)⑸a(chǎn)環(huán)境與外部的人員和環(huán)境完全隔離開來,它不只配備單獨(dú)的高效過濾器,還配備有獨(dú)立空氣處理單元,這就相當(dāng)于一個(gè)獨(dú)立的潔凈室環(huán)境。另外,由于無菌隔離器配有過氧化氫滅菌系統(tǒng),可以獨(dú)立對(duì)其箱體內(nèi)表面和設(shè)備表面進(jìn)行滅菌,可以將微生物和粒子水平控制在10-6甚至更低的水平。因此,無菌隔離器可以完全脫離B級(jí)背景的限制,安置于C級(jí)背景,甚至是D級(jí)背景之下,這也大大簡(jiǎn)化了無菌制劑生產(chǎn)的操作復(fù)雜性。圖5為無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對(duì)比。

    圖5 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對(duì)比

    2.3.2 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安裝運(yùn)行成本的對(duì)比

    2.3.2.1 固定資產(chǎn)投資成本

    圖6為普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的固定投資成本對(duì)比示意圖。

    通過對(duì)建筑費(fèi)用、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)以及設(shè)備本身投資的比較分析可見:(1)建筑費(fèi)用投資方面,由于RABS與傳統(tǒng)潔凈室相同,需要B級(jí)環(huán)境為背景,因此該方面投資沒有太大的變化。而對(duì)于無菌隔離器來說,由于B級(jí)背景不再是必需條件,傳統(tǒng)潔凈室中的B級(jí)背景部分可以取消,從而降低了建筑費(fèi)用成本。同樣,由于B級(jí)環(huán)境的取消,無菌隔離器在基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)方面的要求(例如空調(diào)系統(tǒng))也低于潔凈室和RABS,因此成本較低;(2)對(duì)于設(shè)備本身的投資來說,潔凈室中增加RABS必然導(dǎo)致設(shè)備成本的增加,而無菌隔離器由于加裝了過氧化氫處理系統(tǒng)和獨(dú)立的空氣處理單元,因此成本最高。

    圖6 普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的固定投資成本對(duì)比

    通過以上分析可以看出,潔凈室增加RABS只是在安全性方面對(duì)生產(chǎn)提供了更好的保護(hù),但是由于設(shè)備投入增加,投資成本會(huì)高于傳統(tǒng)潔凈室;而無菌隔離器雖然設(shè)備本身投資較高,但因?yàn)榻档土私ㄖM(fèi)用和基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)費(fèi)用,反而固定資產(chǎn)投資成本最低。

    2.3.2.2 運(yùn)行成本

    圖7為普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的運(yùn)行成本對(duì)比示意圖。

    圖7 普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的運(yùn)行成本對(duì)比

    與潔凈室相同,RABS的使用沒有改變?nèi)魏螡崈艏?jí)別,因此使用RABS的能源消耗(主要為空調(diào)系統(tǒng),包括空氣處理、溫度和濕度的控制)、潔凈服的使用成本相同,而RABS的引入又帶來更多的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,例如RABS手套的檢查、空調(diào)系統(tǒng)的檢測(cè)等,因此RABS的運(yùn)行成本會(huì)略高于潔凈室。而對(duì)于無菌隔離器來說,因?yàn)椴淮嬖贐級(jí)環(huán)境,因此可以大大減少生產(chǎn)車間能源的消耗,并且可以使用簡(jiǎn)化的潔凈服。另外,在監(jiān)測(cè)成本方面,可以節(jié)約以前用于監(jiān)測(cè)B級(jí)環(huán)境所需要使用的大量設(shè)備以及人工。因此,無菌隔離器無疑是三者中運(yùn)行成本最低、最經(jīng)濟(jì)的選擇。

    2.3.2.3 占地面積

    由于制藥行業(yè)對(duì)人、物流要求的特殊性,導(dǎo)致藥品生產(chǎn)車間的層數(shù)不能過多,這就意味著如果需要建設(shè)新的生產(chǎn)線,就必須重新建設(shè)車間,占用大量的土地,這無疑需要巨大的投資。

    而無菌隔離器可以完全隔離生產(chǎn)環(huán)境和周圍環(huán)境,其可置于D級(jí)環(huán)境之中的優(yōu)勢(shì)可以幫助制藥企業(yè)節(jié)約高達(dá)50%的生產(chǎn)線占地面積。如圖8所示,采用無菌隔離器可以在相同面積的生產(chǎn)車間中放置2條甚至更多條的生產(chǎn)線。

    圖8 傳統(tǒng)潔凈室/RABS生產(chǎn)線的布局(上)和無菌隔離器布局(下)

    3 無菌隔離器的發(fā)展趨勢(shì)

    根據(jù)實(shí)際的生產(chǎn)需要,未來制藥用無菌隔離器技術(shù)主要會(huì)向2方面發(fā)展:一是致力于不斷地提高生產(chǎn)能力;二是進(jìn)一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量和操作人員、環(huán)境的安全性。

    3.1 更快的傳送速度以及更低的處理時(shí)間

    對(duì)于一些特殊的產(chǎn)品,尤其是毒性高、活性高,而穩(wěn)定性差的藥物來說,從環(huán)境到隔離器需要無菌隔離罩提供更簡(jiǎn)潔快速的傳送,并盡量降低藥物在設(shè)備中的處理時(shí)間。另外,隨著藥品生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)速度的提高,所配套的無菌隔離器也需要與其相適應(yīng),以達(dá)到良好的配合效果。

    目前,新型的隔離器采用高濃度的過氧化氫溶液噴霧直接進(jìn)入無菌隔離器傳遞窗中,與以往加熱霧化過氧化氫的方法相比,該方法更加直接快速,整個(gè)過程可以在10~15 m in內(nèi)完成,大大提升了產(chǎn)品的傳送速度。對(duì)于大批量的物料傳輸來說,新型的電子束(E-beam)滅菌隧道與無菌隔離器配合使用,可以完成超高速的產(chǎn)品生產(chǎn),如可以達(dá)到10 000~20 000支/h預(yù)填充注射器的生產(chǎn)速度。

    無菌隔離器空氣處理系統(tǒng)性能的改善也為隔離器滅菌速度的提高提供了保證,早期的隔離器空氣處理系統(tǒng)與潔凈室類似,速度較慢。隨著隔離器技術(shù)的發(fā)展,用于隔離器的空調(diào)系統(tǒng)配備了更加快速的進(jìn)出風(fēng)單元和單獨(dú)的溫濕度調(diào)節(jié)裝置,這些技術(shù)都為提高隔離器的處理速度提供了保證。

    此外,新型的隔離器配備了專用的一次性有害物質(zhì)過濾器,將傳統(tǒng)的空氣處理高效過濾器與有害物質(zhì)處理過濾器分開,有害物質(zhì)處理過濾器采用特殊的密閉設(shè)計(jì),一次性使用,單獨(dú)更換,更加提高了無菌隔離器的安全性。

    3.2 無菌隔離器中殘留過氧化氫的控制

    在無菌隔離技術(shù)中的一個(gè)重要問題就是,如何減少隔離器中殘留過氧化氫對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。常規(guī)情況下,通常采用引入大量無菌空氣至隔離罩中,并通過排風(fēng)過程盡可能地降低隔離器中空氣過氧化氫的含量。目前的隔離器可以達(dá)到將過氧化氫濃度降低至10-6甚至更低的水平,在這樣的情況下如果進(jìn)行連續(xù)的生產(chǎn),后續(xù)批次的產(chǎn)品所接觸的過氧化氫濃度會(huì)更低。

    現(xiàn)在隔離器生產(chǎn)廠商也正在對(duì)極低濃度進(jìn)行研究,例如(1~30)×10-8的濃度下過氧化氫對(duì)不同產(chǎn)品的影響,以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所用包材,例如西林瓶、卡式瓶對(duì)過氧化氫的吸收狀況等。相信這些研究的結(jié)果可以進(jìn)一步擴(kuò)大無菌隔離器的適用范圍,進(jìn)一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

    4 結(jié)語

    綜上所述,相對(duì)于傳統(tǒng)潔凈室和RABS而言,無菌隔離器具備安全性高、投入運(yùn)行成本低的特點(diǎn)。隨著我國(guó)政府對(duì)藥品生產(chǎn)的要求日益嚴(yán)格,制藥企業(yè)愈加重視藥品質(zhì)量,而無菌隔離器本身生產(chǎn)技術(shù)的提高,也必將在我國(guó)制藥行業(yè)得以普及。

    [1]宋勛.藥品生產(chǎn)中的隔離操作技術(shù)[J].機(jī)電信息,2011(2)

    [2]Ti l let t L.Bar rier isolators as an al ternative to a cleanroom[J].Heal th System Pharmacy,1999,56(14)

    [3]張慶基.隔離器技術(shù)應(yīng)用及國(guó)內(nèi)外藥典有關(guān)無菌檢查法對(duì)潔凈環(huán)境要求的比較[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2003(1)

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    [6]王知堅(jiān),劉詠梅.無菌隔離艙在藥品無菌檢查中應(yīng)用的驗(yàn)證[J].中國(guó)藥事,2005(2)

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