重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子-α治療老年非小細(xì)胞肺癌惡性胸腹水1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

汪海濤，林 潔，朱宏麗，冉海紅

解放軍總醫(yī)院 南樓血液科，北京 100853

惡性胸、腹水是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，治療手段包括內(nèi)科的利尿劑、穿刺及置管引流、漿膜腔局部給藥(硬化劑、化療藥物)及外科的腹腔靜脈分流術(shù)，但一部分患者對(duì)常規(guī)治療無效，又不能耐受外科手術(shù)。對(duì)于腫瘤原發(fā)部位不同的惡性漿膜腔積液患者來說，局部使用TNF-α是一種有效的姑息性治療手段[1-2]。國內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用TNF-α對(duì)惡性胸、腹水療效良好，不良反應(yīng)小，并且對(duì)鑒別診斷也有一定意義[1-5]。但有關(guān)TNF-α用于治療肺癌引起的腹水未見報(bào)道，我們應(yīng)用rmhTNF-α治療1例晚期非小細(xì)胞肺癌患者惡性胸、腹水療效良好，并對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

病例資料

1 病史 患者男性，76歲，既往有骨髓增生異常綜合征10年，先后給予紅細(xì)胞生成素、左旋咪唑、一葉秋堿治療后，血象恢復(fù)正常，2002年起停用所有藥物。2008年8月因“干咳伴胸悶2周”來診，門診胸片顯示左下肺不張伴左側(cè)胸腔積液。入院后胸部CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，左肺肺門部陰影伴左下肺不張，右肺上葉后段磨玻璃樣結(jié)節(jié)影，可見毛刺、血管集束征。行超聲引導(dǎo)下胸腔穿刺引流術(shù)，引流出胸水約800 ml，并在胸水中發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，PET/CT檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，診斷為左肺腺癌(T4N0M0Ⅲb期)，右上肺細(xì)支氣管肺泡癌。先后給予長春瑞賓＋順鉑、吉非替尼(250 mg/d)、厄洛替尼(150 mg/d)聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注等治療，復(fù)查PET/CT發(fā)現(xiàn)原有高代謝灶攝取增加；左側(cè)腋窩淋巴結(jié)、肝、左腎上腺、腹腔多個(gè)淋巴以及骨轉(zhuǎn)移，肺癌持續(xù)進(jìn)展，患者一般情況較差，并出現(xiàn)腹脹癥狀，查體見移動(dòng)性濁音(+)，腹腔穿刺引流出血性腹水2 000 ml，并在腹水中發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞。給予利尿劑及置管引流，間斷輸注紅細(xì)胞、人血白蛋白、新鮮冷凍血漿等治療，不能有效控制惡性腹水，并出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥，輸注白蛋白和血漿難以糾正，血制品的需要量也明顯增加。上述內(nèi)科常規(guī)治療療效不佳，患者又不能耐受腹腔靜脈分流術(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用IL-2、TNF-α可有效控制惡性胸、腹水，此例患者腹腔注射IL-2療效不佳，而應(yīng)用rmhTNF-α(500萬U/d)治療后，腹水控制良好，引流量一度減少至0(圖2)。4個(gè)月后患者訴胸悶明顯，胸腔B超提示患者胸腔積液復(fù)發(fā)，胸腔置管引流出血性胸水最多達(dá)1 600 ml，再次給予IL-2效果差，給予rmhTNF-α(200萬U/d)胸腔內(nèi)注射，肺部CT提示胸水減少(圖1)。經(jīng)過rmhTNF-α胸、腹腔注射，患者胸悶、腹脹等癥狀緩解，電解質(zhì)紊亂和低蛋白血癥得到糾正，生活質(zhì)量得到很大提高。但這并不能阻止原發(fā)病持續(xù)進(jìn)展，最終患者死于肺癌廣泛轉(zhuǎn)移，尸檢提示雙肺彌漫性中分化乳頭狀腺癌伴大片壞死及砂粒體形成，雙肺呈彌漫淤血、水腫伴出血改變，肺癌侵及胸膜、膈肌和主動(dòng)脈外膜；伴肝臟、胰腺、網(wǎng)膜、胃、大腸、膀胱等廣泛轉(zhuǎn)移。

2 治療 患者留置胸腔和腹腔引流管，每天9：00打開引流管，放盡胸、腹水并記錄引流量后，分別注入地塞米松磷酸鈉注射液2 mg、5 mg，然后將rmhTNF-α(上海賽達(dá)生物藥業(yè)股份有限公司，50萬U/支)溶于20 ml 0.9%氯化鈉注射液并注入胸、腹腔(劑量分別為200萬U、500萬U)，囑患者定時(shí)變換體位，使藥物均勻分布于體腔。根據(jù)血常規(guī)和生化結(jié)果，給予人血白蛋白、新鮮冷凍血漿、去白細(xì)胞紅細(xì)胞、機(jī)采血小板等支持治療。

3 治療前后影像學(xué)變化 1)胸部CT提示胸腔注射rmhTNF-α 55 d后胸水減少，根據(jù)WHO(1981)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者胸腔積液減少＞1/2，并且持續(xù)時(shí)間＞30 d，達(dá)到部分緩解(圖1)；2)治療前腹部B超顯示腹水分布于肝臟周圍、腸間隙、左右髂窩及直腸窩，最深約8.1 cm；給予rmhTNF-α腹腔注射后復(fù)查B超腹水消失。根據(jù)WHO(1981)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者腹水完全消失＞30 d，達(dá)到完全緩解。

4 治療前后腹水引流量變化 給予腹腔連續(xù)注射rmhTNF-α，第1天腹水引流量為1 600 ml，第2天腹水很快下降，之后引流量一直在100 ml以下(圖2)，治療前后腹水引流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 1)。

5 治療后血制品總需要量減少 rmhTNF-α治療前30 d輸注去白細(xì)胞機(jī)采血小板6 U，平均1次/5 d；輸注新鮮冷凍血漿34 U，平均1次/3 d；輸注紅細(xì)胞的總量為14 U，平均1次/4 d。rmhTNF-α治療后，30 d輸注去白細(xì)胞機(jī)采血小板3 U，平均1次/10 d；輸注新鮮冷凍血漿的總量為6 U，共輸注2次，平均1次/15 d；輸注紅細(xì)胞的總量為8 U，共輸注4次，平均1次/7 d(圖3，圖4)。

圖 1 胸腔注射rmhTNF-α后胸部CT顯示胸水減少 A： 治療前； B： 治療后Fig. 1 Chest CT showing reduced pleural effusion before (A) and after (B) intra-thoracic injection rmhTNF-α

表3 三種治療方法的不良反應(yīng)比較Tab. 3 Side-effects of 3 treatment modalities(n, %)

圖 2 rmhTNF-α治療后腹水引流量減少(左)圖 3 rmhTNF-α治療對(duì)血制品輸注總量的影響(右)Fig. 2 Reduced volume of ascites after treatment with rmhTNF-α(left)Fig. 3 Effect of rmhTNF-αon total infusion amount of blood products(right)

討 論

應(yīng)用關(guān)鍵詞“惡性腹水”、“惡性胸水”、“腫瘤壞死因子”在生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和PubMed中共檢索到24篇相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)所報(bào)道引起惡性胸、腹水最常見的腫瘤分別是肺癌(72.4%)、胃癌(42.9%)，見表1。漿膜腔局部給藥治療惡性胸、腹水的常見藥物分三種：TNF-α、化療藥物、TNF-α聯(lián)合其他藥物，它們的療效和不良反應(yīng)見表2、表3。目前尚沒有TNF-α治療肺癌引起的惡性腹水的報(bào)道，作者報(bào)道1例肺癌引起的惡性胸、腹水患者，給予腹腔內(nèi)注射rmhTNF-α(500萬U/d)，腹水控制良好，曾達(dá)到完全緩解，胸水也達(dá)到部分緩解，同時(shí)血制品的總需要量減少(圖3)，輸注血制品的時(shí)間間隔拉長(圖4)，TNF-α對(duì)肺癌引起的惡性腹水也有較好的療效。

圖 4 rmhTNF-α治療后輸注血制品的時(shí)間間隔延長 A、 B、 C分別是血小板、 新鮮冷凍血漿、 紅細(xì)胞Fig. 4 Prolonged infusion interval of platelets (A), fresh frozen plasma (B), and red blood cells (C)

復(fù)習(xí)24篇漿膜腔局部給藥治療惡性胸、腹水的文獻(xiàn)，TNF-α單藥治療惡性胸、腹水的總有效率分別為83.7%、82.7%，不良反應(yīng)以發(fā)熱、寒戰(zhàn)等流感樣癥狀居多，可通過非甾體類抗炎藥預(yù)防；而TNF-α聯(lián)合化療藥物治療的總有效率并沒有明顯增加，反而會(huì)增加肝腎功能受損、血細(xì)胞減少等較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可見TNF-α單藥方案優(yōu)于TNF-α聯(lián)合其他藥物方案(表2)。另外，文獻(xiàn)中TNF-α的用法多為間斷性用藥，單次注射劑量多在1 000萬U以上，與之相關(guān)的流感樣癥狀發(fā)生率較高(表3)，但作者報(bào)道的這例老年非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)rmhTNF-α耐受良好，在長達(dá)8個(gè)月的用藥過程中，沒有出現(xiàn)與用藥相關(guān)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不適，這可能與我們應(yīng)用連續(xù)小劑量方案有關(guān)。

有關(guān)TNF-α控制惡性漿膜腔積液的確切機(jī)制，目前尚不清楚。我們認(rèn)為TNF-α可能從以下幾個(gè)方面影響惡性胸、腹水的形成：1)直接或間接抑制腫瘤生長：Manda等[6]分別給Meth A纖維肉瘤等5種荷瘤小鼠的尾靜脈注射rmTNF-α，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長受到抑制，小鼠的生存期不同程度地延長。Ando等[7]甚至發(fā)現(xiàn)在治療非小細(xì)胞肺癌方面，TNF-α可能對(duì)吉非替尼耐藥的病例有效。2)促進(jìn)腫瘤血管血栓形成，使腫瘤缺血壞死：rhTNF-α能選擇性引起新生血管的循環(huán)障礙，導(dǎo)致血栓生成，進(jìn)而使腫瘤壞死[8]。3)抗腫瘤新生血管形成，減少滲出：腫瘤的新生血管由于內(nèi)皮細(xì)胞不成熟，具有很高的通透性，可滲出大量液體。Patterson等[9]發(fā)現(xiàn)TNF-α能阻礙血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，并可下調(diào)VEGF受體的表達(dá)，TNF-α可能通過調(diào)節(jié)VEGF特異性通路來發(fā)揮抗血管生成作用。

綜上所述，TNF-α是一種作用非常廣泛的細(xì)胞因子，有關(guān)TNF-α治療惡性胸、腹水的用藥方案、機(jī)制還不甚明了，對(duì)TNF-α治療惡性漿膜腔積液進(jìn)行系統(tǒng)的研究顯得很有必要，或許能給惡性胸、腹水患者帶來新的希望。

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