重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥工作記憶缺陷的研究進(jìn)展*

卓愷明 劉登堂

工作記憶是一項(xiàng)重要的認(rèn)知功能，是一種對(duì)信息進(jìn)行暫時(shí)性加工和儲(chǔ)存的能力，可以理解為許多高級(jí)認(rèn)知功能(如語言、學(xué)習(xí)、理解、問題解決及執(zhí)行功能等)的工作平臺(tái)(workspace)。大量研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的工作記憶存在缺陷，并且2種工作記憶(言語性工作記憶和視空間工作記憶)、3種成分(中央執(zhí)行系統(tǒng)、語音環(huán)路和視覺空間存儲(chǔ)器)均受損;精神分裂癥的工作記憶缺陷明顯影響著患者的功能預(yù)后(尤其獨(dú)立生活能力和職業(yè)功能)［1］，目前針對(duì)精神分裂癥的工作記憶缺陷尚無有效治療手段。美國國立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)組織編制MATRICS(measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia)認(rèn)知成套測(cè)評(píng)工具用于精神分裂癥認(rèn)知缺陷治療藥物的研發(fā)［2］，其10項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)中有2項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)屬于工作記憶(空間廣度測(cè)驗(yàn)和字母－數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn))，分別測(cè)定被試的言語性工作記憶和視空間工作記憶的治療改善情況。但目前新型藥物研發(fā)方面尚未取得積極進(jìn)展。所以，基于工作記憶探索精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的新的治療技術(shù)和手段具有重要意義。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種常用的的經(jīng)顱磁刺激實(shí)驗(yàn)方法，屬于非侵入性、無創(chuàng)傷的干預(yù)手段，具有較好的安全性和耐受性。臨床顯示rTMS不僅對(duì)抑郁癥具有較好療效，而且對(duì)精神分裂癥的某些癥狀(如幻聽、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀)也表現(xiàn)出療效［3～5］。rTMS依據(jù)刺激頻率可分為高頻刺激(≥3～5 Hz)和低頻刺激(≤1 Hz)，前者可易化局部神經(jīng)元活動(dòng)，提高刺激腦區(qū)的興奮性，后者可抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)，降低刺激腦區(qū)的興奮性，其作用機(jī)制則包括:調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性、局部腦血流、突觸結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元可塑性、受體密度、局部腦功能及不同腦區(qū)的功能連接等［5～9］。近年來，國內(nèi)外一些基礎(chǔ)及臨床研究提示rTMS對(duì)認(rèn)知缺陷癥狀或者正常認(rèn)知功能有改善或者提高作用。因此，rTMS治療精神分裂癥認(rèn)知缺陷具有潛在的應(yīng)用發(fā)展前景。

1 精神分裂癥的工作記憶缺陷研究進(jìn)展

工作記憶被認(rèn)為是前額葉的功能。工作記憶又可以進(jìn)一步分為對(duì)激活信息的存儲(chǔ)及對(duì)激活信息的執(zhí)行控制，其中激活信息的存儲(chǔ)主要位于前額葉(主要腹外側(cè))，而對(duì)激活信息的執(zhí)行控制則與前額葉背外側(cè)相關(guān)，在完成復(fù)雜高級(jí)任務(wù)時(shí)額極也被激活［10］。既往大量研究均提示精神分裂癥存在前額葉缺陷。例如尸檢學(xué)研究顯示精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)體積減少，額葉和顳葉存在神經(jīng)元減少和分布失調(diào)，功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少［11］。

新近研究提示gamma共振是工作記憶的重要調(diào)節(jié)機(jī)制［6，12，13］。gamma 共振是指腦內(nèi)頻率在 40 Hz 左右的節(jié)律性同步活動(dòng)，它的頻段為30～90 Hz，其中40 Hz左右最具代表性。gamma共振具有易化突觸可塑性和調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用，主要參與感覺特征綁定、選擇性注意和記憶等高級(jí)認(rèn)知功能。有研究認(rèn)為精神分裂癥認(rèn)知缺陷的核心病理基礎(chǔ)是感知信息和儲(chǔ)存信息之間的整合障礙，而信息在不同腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的整合和執(zhí)行可能是通過gamma共振實(shí)現(xiàn)的，因此，有學(xué)者提出信息整合錯(cuò)誤(binding errors)是精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的病理基礎(chǔ)［14］。前額葉皮層的gamma共振活動(dòng)在工作記憶任務(wù)的信息編碼、保持、提取等各個(gè)階段均起到作用。目前研究發(fā)現(xiàn)工作記憶容量與前額葉皮層的gamma共振活動(dòng)的強(qiáng)度呈線性相關(guān)。Siegel等［15］對(duì)猴的前額葉皮層進(jìn)行研究后認(rèn)為，不同相位的gamma周期有助于對(duì)各個(gè)記憶項(xiàng)進(jìn)行獨(dú)立保存，并按順序編碼，從而擴(kuò)大記憶量。Haenschel等［16］對(duì)早期精神分裂癥患者的工作記憶缺陷研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥工作記憶的編碼、保持和提取階段的gamma共振活動(dòng)均減弱，相對(duì)于正常被試，精神分裂癥患者的工作記憶容量縮小。

2 rTMS治療精神分裂癥工作記憶缺陷

近期研究提示rTMS可以改善或提高被試的工作記憶，Kohn等［17］應(yīng)用rTMS研究了視空間工作記憶的頂葉-前額葉網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示頂葉后下部參與激活信息的保持，而前額葉背外側(cè)同時(shí)參與激活信息的保持和提取。Preston等［9］應(yīng)用10 Hz高頻刺激和偽刺激作用于前額葉背外側(cè)，研究rTMS對(duì)sternberg項(xiàng)目再認(rèn)測(cè)驗(yàn)(主要測(cè)定激活信息的保持功能)的影響，結(jié)果顯示rTMS 10 Hz高頻刺激可以提高反應(yīng)速度和神經(jīng)元效率(neural efficiency，Ne)，從而推斷rTMS可用于臨床治療工作記憶缺陷。Barr等［6］應(yīng)用20 Hz高頻刺激和偽刺激作用于前額葉背外側(cè)，研究rTMS對(duì)n-back測(cè)驗(yàn)(主要測(cè)定激活信息的執(zhí)行控制功能)的影響，結(jié)果顯示rTMS(在任務(wù)難度較大情況下)可以增強(qiáng)前額葉的gamma共振，而gamma共振是調(diào)節(jié)工作記憶的重要神經(jīng)生理機(jī)制，Barr認(rèn)為rTMS可以作為提高或改善神經(jīng)精神疾病認(rèn)知缺陷癥狀的治療策略。

迄今為止國內(nèi)外對(duì)rTMS對(duì)精神分裂癥工作記憶缺陷可能具有治療作用的證據(jù)大多來自其他方面的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如rTMS治療精神分裂癥幻聽癥狀的臨床試驗(yàn)和rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床試驗(yàn)［18～20］，然而在這些臨床試驗(yàn)中，認(rèn)知功能常常作為不良反應(yīng)指標(biāo)而不是主要的療效指標(biāo)。Mogg等對(duì)17例持續(xù)存在陰性癥狀的精神分裂癥患者進(jìn)行雙盲對(duì)照研究，應(yīng)用10 Hz高頻刺激左前額葉背外側(cè)皮層，治療結(jié)束后2周的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組霍普金斯語言學(xué)習(xí)測(cè)試中的延遲反應(yīng)及stroop測(cè)試執(zhí)行功能均優(yōu)于對(duì)照組(研究并未發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)陰性癥狀產(chǎn)生影響)，Mogg認(rèn)為rTMS對(duì)認(rèn)知功能影響具有長期效應(yīng)。Schneilder等應(yīng)用不同頻率刺激陰性癥狀精神分裂癥患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)，以威斯康星卡片測(cè)試(WCST)評(píng)估其對(duì)中央執(zhí)行功能的影響，發(fā)現(xiàn)10 Hz組在4周和8周的持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)明顯下降。雖然同1 Hz組及偽刺激組比較卻無明顯差異，但Schneilder認(rèn)為這一結(jié)果是由于疾病自身因素的干擾，導(dǎo)致3組在完成WCST過程中的相對(duì)復(fù)雜任務(wù)的過程中產(chǎn)生了大量的無應(yīng)答造成的。劉銳應(yīng)用10 Hz、110%運(yùn)動(dòng)閾值的高頻rTMS刺激左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，進(jìn)行為期4周總共20次治療，并觀察治療前后進(jìn)行 WCST和注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)驗(yàn)(ANT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WCST部分指標(biāo)有改善趨勢(shì)，而注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)則無明顯差異。鄭麗娜等［21］研究不同模式對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響，rTMS(10 Hz、20 Hz、θ短陣快速脈沖刺激及偽刺激)的刺激前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)20 Hz刺激可以改善患者的視空間工作記憶，θ短陣快速脈沖刺激改善詞匯流暢性測(cè)試成績，而不同刺激模式對(duì)陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀的療效也存在差異，由此推斷不同的rTMS刺激參數(shù)對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能及精神癥狀的療效存在差異。

3 小結(jié)

雖然大部分研究支持精神分裂癥認(rèn)知缺陷與陰性癥狀相關(guān)，但精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀畢竟不同于幻聽和陰性癥狀，它們可能存在不同的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)，而且現(xiàn)有的相關(guān)研究的樣本量普遍偏小，其結(jié)果并不能反映rTMS對(duì)精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的治療全貌及真實(shí)情況。

目前rTMS治療精神分裂癥工作記憶的研究尚處于起步階段，雖然發(fā)現(xiàn)rTMS具有治療精神分裂癥工作記憶的潛在價(jià)值，但在研究過程中也存在一些不足:(1)并未根據(jù)精神分裂癥工作記憶特征進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)。選擇不同的刺激部位和磁刺激模式(頻率、單次刺激時(shí)間、總刺激次數(shù)等)，其產(chǎn)生的治療效果也可能有差異，然而目前rTMS治療研究中，關(guān)于刺激部位及刺激模式的選擇均為經(jīng)驗(yàn)性，尚待進(jìn)一步明確和規(guī)范;(2)精神分裂癥患者存在廣泛性的工作記憶缺陷，但現(xiàn)有研究資料中，由于認(rèn)知功能并非主要療效指標(biāo)，所以采用WCST、stroops測(cè)試僅僅反應(yīng)了精神分裂癥患者的中央執(zhí)行功能，卻并未對(duì)患者的語音回路及視空間覺工作記憶進(jìn)行深入研究;(3)研究中需要考慮病程、精神癥狀、藥物等多種因素對(duì)精神分裂癥工作記憶缺陷存在影響;(4)缺乏rTMS對(duì)精神分裂癥療效的持續(xù)時(shí)間的研究。總之，rTMS治療不僅可以驗(yàn)證精神分裂癥的前額葉缺陷假說和工作記憶缺陷假說，同時(shí)也可能為精神分裂癥認(rèn)知功能治療提供新的治療途徑，改善精神分裂癥患者的功能預(yù)后。

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