線粒體功能異常與精神分裂癥研究進展

劉兆云 陳 剛

精神分裂癥以思維、情感、行為及感知覺障礙為主要表現(xiàn)，是一種人類最為常見的嚴重精神疾病，其終生患病率約為1%，盡管人們對精神分裂癥做了大量研究工作，但其病因與發(fā)病機理迄今未明。

線粒體位于細胞質(zhì)，不僅通過能量代謝和自由基代謝途徑為細胞提供能量，還參與機體的氧化應(yīng)激、細胞凋亡、細胞分化、細胞生長以及信號轉(zhuǎn)導等生理過程。盡管人類線粒體基因超過1500個，但僅有一少部分是由線粒體基因組直接編碼［1］。具有母系遺傳特點的人類線粒體DNA是由16569個堿基對組成的雙鏈環(huán)狀分子，包含37個基因，分別編碼2種核糖體RNA(rRNA)，22種轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)和13種參與呼吸鏈形成的多肽。線粒體DNA(mtDNA)通常呈裸露狀態(tài)，靠近內(nèi)膜呼吸鏈，由于不含內(nèi)含子，缺乏組蛋白保護和自我修復系統(tǒng)，所以極易受到環(huán)境因素的影響，突變頻率很高。若線粒體DNA(mtDNA)發(fā)生改變(插入、缺失、突變等)，則細胞氧化磷酸化功能受限，三磷酸腺苷(ATP)產(chǎn)生障礙，導致細胞功能減退甚至死亡，從而引發(fā)各種臨床疾病。

自從1960年首次在精神分裂癥患者的大腦中發(fā)現(xiàn)線粒體功能缺陷以來，線粒體功能缺陷與精神分裂癥的關(guān)系得到許多研究的支持。線粒體氧化磷酸化功能減低;線粒體發(fā)育不全與形態(tài)改變;線粒體DNA突變;線粒體mRNA分子及蛋白的下調(diào);大腦中高能量磷酸鹽以及pH降低;線粒體疾病中表現(xiàn)有精神病癥狀及認知障礙。另外，也發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)情緒障礙。下面就線粒體能量代謝、線粒體DNA多態(tài)性與線粒體相關(guān)基因進行綜述。

1 線粒體能量代謝異常與精神分裂癥

線粒體是細胞進行生物氧化和能量轉(zhuǎn)換的主要場所，也有人將線粒體比喻為細胞的“動力工廠”。從分子水平到神經(jīng)成像的大量研究表明許多精神分裂癥患者都存在腦內(nèi)線粒體功能與葡萄糖的代謝受損。Liu HY等［2］的研究表明，參與線粒體氧化磷酸化與ATP生成電子傳遞鏈的遞氫體(NADH脫氫酶、泛醌、黃素蛋白2、NDUFV2)和存在于線粒體復合體1中編碼核亞單位的鐵硫蛋白(［2Fe-2S］中任何一個環(huán)節(jié)缺陷都與神經(jīng)精神性疾病(如:帕金森病、阿爾茨海默病、躁狂抑郁癥以及精神分裂癥等)有關(guān)。

線粒體輔酶Q以及細胞色素還原酶b5在能量代謝、氧化應(yīng)激中起重要作用，并且在精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)有異常變化。Whatley等［3］研究了三氟噻噸對編碼線粒體輔酶Q以及細胞色素還原酶b5基因表達的影響，用原位雜交的方法在大鼠中檢測到三氟噻噸能夠減少編碼NADH細胞色素還原酶b5基因的表達，同時三氟噻噸也降低了線粒體NADH輔酶Q還原酶的活性。作者從接受抗精神病藥物治療的患者尸檢的大腦組織中檢測到還原酶的減少，精神分裂癥患者與正常對照的淋巴細胞相比也發(fā)現(xiàn)有還原酶的減少。因此認為應(yīng)用三氟噻噸治療在減少輔酶Q和細胞色素還原酶b5表達的同時也減少了毒性超氧化物產(chǎn)物的產(chǎn)生。

精神分裂癥患者活體成像以及死后腦組織的尸檢研究都表明能量代謝障礙，額葉氧化代謝降低，然而其生物化學基礎(chǔ)仍不清楚。Maurer等［4］為評估線粒體功能，驗證精神分裂癥氧化磷酸化障礙假說，對死后的12個精神分裂癥患者以及13個正常對照者進行了尸檢，檢測前額皮質(zhì)、顳葉、基底神經(jīng)節(jié)以及小腦線粒體呼吸鏈酶的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的線粒體復合體IV在顳葉、前額皮質(zhì)的活性存在明顯降低(39.5+/－6.8，78+/－10.8，P=0.006)、(40.9+/－6.7，87.3+/－12，P=0.003);線粒體復合體I+III在顳葉、基底節(jié)的活性明顯降低(2.2+/－0.6，4.4+/－0.5，P=0.01)、(1.6+/－0.5，3.4+/－0.3，P=0.015)而其他酶的活性與正常對照相比并無改變，證實了精神分裂癥患者大腦中氧化磷酸化缺陷可能與能量產(chǎn)生受損有關(guān)。

大腦能量代謝的關(guān)鍵是線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)，它依附于線粒體外膜上，能增強胞質(zhì)內(nèi)糖降解產(chǎn)物進入線粒體進行氧化磷酸化，使細胞產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷(ATP)，還能夠增強多元醇途徑和無氧代謝途徑的糖代謝。同時線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)通過預防細胞的凋亡和氧化損傷來保證神經(jīng)元和其他細胞的生長與存活［5］。Regenold 等［5］對死后的精神分裂癥患者與正常人的大腦頂葉皮層線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)進行比較，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中明顯減少。這種變化在接受藥物治療和未接受藥物治療的患者中存在。因此，線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)功能降低或表達量的減少均能導致線粒體能量代謝障礙，增加氧化應(yīng)激以及影響腦神經(jīng)元的生長，這些均與精神疾病的發(fā)病有關(guān)。

2 線粒體DNA多態(tài)性及突變與精神分裂癥

LARS2是編碼催化線粒體亮氨酸轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)氨?；傅暮嘶?，其3243A＞G的突變降低了亮氨酸轉(zhuǎn)運RNA的氨酰化作用，與線粒體肌病、腦病、乳酸酸中毒、中風有關(guān)。Munakata等［6］對死后的雙相情感障礙患者和精神分裂癥患者進行尸檢，用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長度多態(tài)性(PCR/RFLP)的方法檢測3243A＞G突變，結(jié)果顯示在兩個雙相情感障礙患者及一個精神分裂癥患者的腦組織中均發(fā)現(xiàn)了3243A＞G突變，與對照者相比LARS2呈現(xiàn)高表達，這表明3243A＞G突變是LARS2高表達的標記，也是雙相情感障礙和精神分裂癥的病理標志之一。

活性氧與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。細胞質(zhì)中主要的抗氧化酶，銅鋅超氧化物歧化酶和線粒體錳超氧化物歧化酶 (Mn SOD)能迅速、特異性地減少過氧化氫超氧自由基。編碼抗氧化酶基因的多態(tài)性也與精神分裂癥易感性有關(guān)。Akyol等［7］應(yīng)用 PCR/RFLP方法對153例精神分裂癥患者和196例正常對照者的錳超氧化物歧化酶基因中丙氨酸和纈氨酸多態(tài)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)基因型在患者和對照者之間存在顯著差異，前者的基因型:Ala/Ala，14 例(9.2%);Ala/Val，106例 (69.3%);Val/Val，33 例(21.6%)。后者的基因型:Ala/Ala，46 例(23.5%);Ala/Val，83 例(42.3%);Val/Val，67例(34.2%)?；蛐头植嫉牟町惥哂薪y(tǒng)計學意義(P＜0.0001)，表明Ala-9Val變異可能與精神分裂癥的病因有關(guān)。

SLC25A12基因位于2q31-q33，主要功能是編碼線粒體天冬氨酸/谷氨酸載體(aralar)。Aralar主要分布于大腦以及骨骼肌，其功能是將天冬氨酸從線粒體轉(zhuǎn)運到細胞漿。研究發(fā)現(xiàn)Aralar缺陷小鼠大腦的N乙酰天冬氨酸(NAA)濃度顯著降低，表明aralar對神經(jīng)元細胞的NAA合成起至關(guān)重要的作用。磁共振波譜分析顯示NAA水平在精神分裂癥患者大腦的不同區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)性降低。因此，推測大腦中影響Aralar或NAA代謝的基因可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。Hong C J等［8］對來自中國的253個精神分裂癥患者與216個正常人SLC25A12基因的6個多態(tài)性位點進行了研究，試圖驗證SLC25A12遺傳變異與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)，然而無論是單個遺傳標記還是單倍型分析均未發(fā)現(xiàn)SLC25A12位點變異與精神分裂癥關(guān)聯(lián)。

吳俊涵等［9］選取312例河南省漢族人群精神分裂癥患者和340例正常人，用PCR和限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)檢測精神分裂癥患者線粒體(mtDNA)A5351氨酸卡納酸鹽受體2(GRIK2)基因 rsA2227283G、rsT6922753C多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)患者組的mtDNA5351位點A、G基因頻率分別為84.9%和15.1%，而對照組的則分別為91.8%和8.2%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.583，P=0.006);而兩組GRIK2基因rsA2227283G和rsT6922753C的基因型和等位基因頻率差異均無統(tǒng)計學意義。故認為mtDNA5351位點A→G突變可能對精神分裂癥的發(fā)生有一定的作用，而GRIK2基因rsA2227283G和rsT6922753C多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生無關(guān)。

張景亮等［10］采用PCR擴增、限制性內(nèi)切酶消化、瓊脂糖凝膠電泳分型檢測、DNA測序等方法對隨機抽取的無親緣關(guān)系的250例精神分裂癥患者(患者組)和292例對照者(對照組)的外周血的mtDNA進行了3243、3316和3394位點的突變檢測，分析線粒體tRNALeu(UUR)基因 3243位點及 ND1基因 3316、3394位點突變對精神分裂癥發(fā)病的影響。發(fā)現(xiàn)3316G/A突變在患者組中有8例，在對照組中有3例，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.138)。而3394T/C突變在患者組發(fā)現(xiàn)15例，在對照組發(fā)現(xiàn)4例，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)。在患者組和對照組均未發(fā)現(xiàn)3243A/G突變。提示mtDNA3394T/C突變可能與SZ發(fā)生有關(guān)，mtDNA 3243A/G、3316G/A突變可能與精神分裂癥的發(fā)生無關(guān)。

3 線粒體功能相關(guān)基因與精神分裂癥

3.1 多巴胺(Dopamine DA) 就精神分裂癥的發(fā)病機制而言，有各種假說。其中被普遍接受的是多巴胺(DA)假說。此假說認為多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的紊亂造成多巴胺在大腦皮質(zhì)的減少和大腦紋狀體的過度積聚，產(chǎn)生了一系列與DA相關(guān)的神經(jīng)精神性疾病，包括:帕金森病、精神分裂癥等。研究發(fā)現(xiàn)DA氧化代謝物無論在體內(nèi)還是在體外都能抑制線粒體呼吸系統(tǒng)。Ben-shachar等［11］通過實驗證明了DA通過對線粒體復合體1活性的抑制，抑制線粒體的氧化磷酸化可能與精神分裂癥的發(fā)病機制有關(guān)。

Brenner-Lavieh等［12］認為DA對線粒體功能的損害作用并不影響細胞的生存能力。他們發(fā)現(xiàn)在SHSY5Y細胞中的DA能降低線粒體的膜電位，通過復合體1阻礙DA誘導的去極化，說明復合體1參與了DA誘導的線粒體功能損害。研究還發(fā)現(xiàn)完整的線粒體能以飽和的方式積聚DA，從而更有利于DA與復合體1發(fā)生交互作用，說明DA與線粒體復合體1的交互作用能夠更好地解釋DA相關(guān)的非退行性疾病的病理過程。

站起來，站起來。在模糊的視線中，我看到一大塊物體，似乎是一個人。我憑著感覺用盡力氣揮拳打過去，可我的拳頭卻觸到了軟軟的東西。皮特連哼都沒哼一聲，這一拳對他而言簡直不痛不癢，他伸手就摑了我一個耳光，一邊喘著氣，一邊大笑。我聽見嗡嗡聲，想用力眨眼消除眼前的黑影，心里納悶這些東西是怎么弄進眼睛里來的。

Brenner-Lavieh等［13］在深入研究完整的神經(jīng)原細胞中DA能否影響線粒體功能時發(fā)現(xiàn)，暴露的人類神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞中的DA對線粒體的呼吸有抑制作用，這種抑制作用與增加細胞內(nèi)DA、抑制DA膜轉(zhuǎn)運體有關(guān)。許多抗精神病藥物的作用在于與DA競爭受體并抑制復合體1的活性，降低復合體1驅(qū)動的線粒體呼吸作用。這表明神經(jīng)元攝取的DA能影響線粒體的能量代謝、影響神經(jīng)遞質(zhì)以及突觸的可塑性。

越來越多的證據(jù)表明，精神分裂癥患者大腦皮層特定神經(jīng)元、樹突以及腦容量的減少是細胞凋亡的結(jié)果，但機制未明。多巴胺D2受體的高度活躍被認為是精神分裂癥的重要病理變化。目前，研究發(fā)現(xiàn)大腦中D1和D2受體受DA和SKF83959激活后能夠刺激磷脂酶C相關(guān)細胞內(nèi)Ca的釋放。Zhang L等［14］試圖通過高濃度的DA以及SKF83959過度刺激Ca相關(guān)信號傳導，通過鈣紊亂來誘導皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10～100 muM DA以及10～50 muM SKF83959治療72 h后能夠通過D1和D2受體介導的鈣超載以及線粒體功能障礙造成皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡。與此同時，盡管DA和SKF83959治療24 h后不能產(chǎn)生重要的細胞凋亡，但能誘導神經(jīng)元突觸以及通過PLC敏感通路使得磷酸化ATK、ERK、Bcl-2等神經(jīng)營養(yǎng)分子減少。因此，逐步延長DA和SKF83959對大腦皮層神經(jīng)元的刺激，能通過PLC鈣相關(guān)通路在早期減少突觸的擴展，在后期誘導細胞凋亡，是精神分裂癥發(fā)病的凋亡機制。

Karry等［15］從mRNA和蛋白質(zhì)水平對精神分裂癥患者死后的大腦前額和腹外側(cè)皮層的線粒體復合體1的3個亞單位進行了分析，發(fā)現(xiàn)分子量 為24-kDa和51-kDa的亞單位在前額皮層顯著減少，在腹外側(cè)皮層明顯升高，而分子量為75-kDa的亞單位在前額皮層并無明顯改變。進一步證明了線粒體功能障礙與精神分裂癥有關(guān)，線粒體復合體1在大腦不同區(qū)域的表達異常，支持精神分裂癥皮質(zhì)受損的觀點。

3.2 精神分裂癥斷裂基因(Disrupt in schizophrenia) DISC1(精神分裂癥斷裂基因)，位于1q42.2;全長約410kb，包含13個外顯子，編碼854個氨基酸的蛋白質(zhì)，包括一個富含絲氨酸、丙氨酸、甘氨酸的球狀氨基端區(qū)和一個由3－13號外顯子編碼形成的卷曲的羧基端區(qū)。羧基端區(qū)域包含許多環(huán)狀的結(jié)構(gòu)域，有利于DISC1與其它蛋白間的結(jié)合，并發(fā)生相互作用。

St Clair D［16］對蘇格蘭的一個精神病高發(fā)家系患者的研究發(fā)現(xiàn)1 q42與11 q14.3存在平衡異位。Millar等［17］發(fā)現(xiàn)了兩個受易位突變影響的基因，并把它給命名為DISC1和DISC2，認為這兩個基因是精神疾病的易感基因。

DISC1在胎盤和腦中高表達，在其他組織如神經(jīng)元的軸突末端、突觸后區(qū)域、線粒體、中心體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細胞核均有表達［18］，另外，許多研究表明DISC1與許多蛋白的交互作用能夠影響神經(jīng)突的生長發(fā)育，以及影響細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運等生理活動。所以Morris等認為DISC1基因產(chǎn)物是多功能蛋白，DISC1基因的突變會破壞細胞間傳導，神經(jīng)突構(gòu)造和神經(jīng)元遷移，從而導致精神分裂癥易感性升高。線粒體是細胞內(nèi)的重要細胞器，DISC1在線粒體中的表達及作用在精神分裂癥中也有發(fā)現(xiàn)。Eyelenboom等［19］研究表明在淋巴樣干細胞系，由于DISC1與11號染色體的斷裂基因的融合導致不正常的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生異常蛋白 CP1、CP60和CP69。這些嵌合蛋白主要在線粒體發(fā)揮作用，通過誘導線粒體膜電位的降低導致其功能障礙。認為降低膜電位增加患精神疾病的可能原因是與DISC1的單倍體量不足以及線粒體缺陷所致的異常嵌合蛋白表達有關(guān)。

Mitofilin為線粒體內(nèi)膜蛋白，為DISC1在線粒體內(nèi)發(fā)生交互作用的部分［20］;是維持線粒體功能完整性的基本組成成分［21，22］。兩者的交互作用主要表現(xiàn)為:DISC1缺陷將導致Mitofilin蛋白的泛素化;Mitofilin蛋白的共表達又會部分逆轉(zhuǎn)DISC1的缺陷。敲除DISC1基因會降低NADH脫氫酶的活性，減少細胞內(nèi)ATP含量，改變線粒體Ca2+動力學、降低線粒體單胺氧化酶A的活性，引發(fā)線粒體的功能障礙［23］。因此 Park等認為DISC1與Mitofilin蛋白的交互作用可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。

Millar等［24］通過研究重組 COS-7細胞中 DISC1的表達，發(fā)現(xiàn)C末端序列缺失改變DISC1的亞細胞分布。DISC1的亞細胞系非常復雜，與線粒體功能缺陷的交互作用造成細胞中線粒體的氧化磷酸化障礙、鈣失穩(wěn)態(tài)、以及誘導細胞凋亡等，這些都與精神分裂癥的病理機制有關(guān)。

Atkin等［25］結(jié)合生物化學和活細胞共聚焦視頻顯微鏡觀察到，由DISC1基因形成的不溶解蛋白聚合物能夠影響細胞的功能;同時，大的不溶解蛋白聚合物能夠通過打亂細胞內(nèi)重要細胞器的轉(zhuǎn)運功能對神經(jīng)元產(chǎn)生病理影響，如線粒體。這些證據(jù)表明在精神分裂癥患者中由DISC1形成異常的不溶解蛋白聚合物可能是精神疾病發(fā)病的重要機理。

4 總結(jié)與展望

目前對精神分裂癥的診斷仍缺乏生物學標志，其致病機理也尚未完全被闡明。近年來，隨著細胞生物學、分子遺傳學、分子生物學等學科的不斷發(fā)展，為研究精神分裂癥擴充了新的理論與技術(shù)方法。關(guān)于線粒體與精神分裂癥發(fā)病機制的關(guān)系，科學家們一直在探索，相信隨著研究的不斷深入，這些研究能夠為精神分裂的診斷與治療提供幫助。

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