CACNA1C(Cav1.2)在精神疾病中的研究進(jìn)展*

孫 揚(yáng) 朱 浩 于文娟

L-型電壓門(mén)控鈣通道(LTCC)主要由Cav1.1-1.4家族組成，Cav1.2是LTCC主要的組成部分，主要表達(dá)在哺乳動(dòng)物大腦中，其定量PCR顯示Cav1.2占85%，Cav1.3在剩下的組成部分中占大多數(shù)。Cav1.2主要有 α1C，α2δ，細(xì)胞內(nèi) β 和 CaM 亞單位組成，Cav1.2 是介導(dǎo)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的重要途徑，在樹(shù)突發(fā)育、神經(jīng)元存活、突觸可塑性、記憶形成、學(xué)習(xí)和行為中起著重要作用。Cav1.2通道的特征如通道敏感性，離子選擇性及與鈣離子結(jié)合的藥物反應(yīng)都由CACNA1C編碼，其余亞單位起輔助作用。CACNA1C是一種編碼Cav1.2門(mén)控依賴性LTCC的α1C亞單位基因，主要與Cav1.2 有關(guān)。

精神疾病如精神分裂癥、雙相障礙是一種慢性、反復(fù)性，具有高度遺傳性質(zhì)的疾病，基因遺傳因素在精神病理學(xué)中起著重要作用。多項(xiàng)研究提示CACNA1C(Cav1.2)基因多態(tài)性與精神疾病障礙有關(guān)，參與了精神疾病障礙的病理學(xué)。本文就CACNA1C(Cav1.2)與精神疾病、在動(dòng)物大腦環(huán)路功能和行為及人類大腦功能中的作用研究作一綜述。

1 CACNA1C(Cav1.2)基因與精神疾病

目前研究顯示CACNA1C基因與精神疾病密切相關(guān)。有研究［1］結(jié)果表明CACNA1C基因功能突變使得對(duì)孤獨(dú)癥障礙易感。Timothy綜合征，一種罕見(jiàn)的人類常染色體顯性多系統(tǒng)障礙，主要表現(xiàn)為心律失常、蹼趾、先天性心臟病和孤獨(dú)癥障礙，與CACNA1C外顯子8A剪切變體突變有關(guān)，該突變降低了鈣離子通道的門(mén)控失活，導(dǎo)致心肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷。而在外顯子8A同源突變(G402S)，同樣觀察到Timothy綜合征突變體中Cav1.2門(mén)控失活。這些結(jié)果提示致病因素可能通過(guò)功能獲得性突變來(lái)影響Cav1.2的功能。

早期研究顯示雙相障礙患者血小板或者淋巴細(xì)胞Ca2+水平提高，躁狂相腦脊液Ca2+水平下降，抑郁相腦脊液Ca2+水平升高［2］。在研究血小板功能時(shí)，結(jié)果提示Ca2+水平失衡參與了情感障礙的病理生理過(guò)程［3］。有學(xué)者［4］報(bào)道碳酸鋰治療情感障礙的作用機(jī)制之一與Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。已有研究者利用LTCC阻滯劑評(píng)估精神疾病中的作用，LTCC阻滯劑主要用于治療高血壓、心律失常，通過(guò)結(jié)合Cav1.2不同位點(diǎn)，阻滯鈣離子內(nèi)流，阻滯劑對(duì)鈣離子通道亞型親和力及血腦屏障滲透性不同。有研究用LTCC阻滯劑應(yīng)用于雙相障礙和單相抑郁治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)一小部分(快速循環(huán)型)取得良好的療效，另一部分并沒(méi)有觀察到很好的療效，主要原因可能與Cav1.2選擇親和力及血腦屏障滲透性有關(guān)。最近一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究［5］，利用二氫吡啶類(尼莫地平和尼卡地平)，該藥具有較好的血腦屏障通透性，結(jié)果提示該治療協(xié)同選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或改良治療具有良好的療效，明顯改善抑郁癥狀。

在以家庭為基礎(chǔ)的易感性相關(guān)研究中，Sklar等［6］報(bào)道腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和CACNA1C單核苷酸多態(tài)性(SNP)與雙相障礙有關(guān)，但后來(lái)在單獨(dú)的隊(duì)列研究中CACNA1C未得到重復(fù)。研究者認(rèn)為其原因是該情況與SNP同義基因型(rs72552065)有關(guān)，全基因組相關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)其位于外顯子44。Sklar等［7］對(duì)雙相障礙患者(n=1461)和正常對(duì)照組(n=2008)GWAS研究，結(jié)合Burton等GWAS研究結(jié)果［8］，提示雙相障礙與 CACNA1C基因(rs1006737)明顯相關(guān)。增大其樣本量也證實(shí)了研究結(jié)果［9］，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)rs1006737與雙相障礙聯(lián)系最密切，且后來(lái)的大樣本研究顯示rs1006737與雙相障礙關(guān)系最為密切。而精神病遺傳學(xué)協(xié)會(huì)雙相障礙工作組對(duì)比精神疾病患者(n=11977)與正常對(duì)照組(n=51672)，發(fā)現(xiàn)其另一SNP(rs4765913)與雙相障礙密切相關(guān)［10］。這些研究結(jié)果盡管未得到某一特定的SNP，但多項(xiàng)研究提示CACNA1C區(qū)域在雙相障礙的精神病理學(xué)中起著重要作用。

CACNA1C基因型除了與雙相障礙密切相關(guān)外，最近多項(xiàng)研究［11，12］報(bào)道CACNA1C基因型與精神分裂癥有關(guān)。Green等［13］對(duì)單相復(fù)發(fā)性抑郁障礙，雙相障礙，精神分裂癥患者與無(wú)精神疾病的正常對(duì)照組進(jìn)行GWAS分析，發(fā)現(xiàn)SNP(rs1006737)可使精神分裂和早期復(fù)發(fā)性抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)現(xiàn)rs1006737與雙相障礙明顯相關(guān)。Ripke等［14］研究結(jié)合雙相障礙和精神分裂癥患者(n=16373)與對(duì)照組(n=14044)對(duì)比，結(jié)果顯示位于CACNA1C的rs4765905達(dá)到高度統(tǒng)計(jì)擬合。Hamshere等［15］報(bào)道rs4765905與精神分裂癥高度相關(guān)，rs4765905和rs1006737是一種完全的連鎖不平衡，其基因型發(fā)生率顯著高于單獨(dú)機(jī)遇。對(duì)兩項(xiàng)獨(dú)立的雙相障礙和抑郁癥GWAS研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示CACNA1C SNPs rs1006737和rs7297582達(dá)到全基因組的意義［16］。Dao 等［17］報(bào)道 SNPs(rs2370419 and rs2370411)顯著增加了女性患抑郁癥和雙相障礙的的風(fēng)險(xiǎn)，而非男性。

這些研究結(jié)果表明精神疾病與CACNA1C多態(tài)性相關(guān)，同時(shí)也提示其多態(tài)性并不是唯一與某一精神障礙有關(guān)。當(dāng)結(jié)合多項(xiàng)精神疾病分類后，CACNA1C是目前具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且與之相關(guān)強(qiáng)度很強(qiáng)的基因。同精神分裂癥和抑郁癥相比，與之相關(guān)程度最強(qiáng)的是雙相障礙，這些結(jié)果提示CACNA1C作為一個(gè)普遍的危險(xiǎn)因素，但其具體機(jī)制不明。

2 CACNA1C(Cav1.2)基因在動(dòng)物大腦環(huán)路及行為功能中的作用

研究提示Cav1.2通道在調(diào)整大腦環(huán)路和行為的功能方面起著重要作用。LTCCs通過(guò)邊緣葉途徑調(diào)節(jié)動(dòng)物的行為，該途徑為腹側(cè)被蓋區(qū)到伏核的環(huán)路，可通過(guò)與海馬、前額葉皮質(zhì)、杏仁核相互作用調(diào)整其獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和動(dòng)機(jī)，而在情感障礙和精神分裂癥中則發(fā)生改變［18］。Cav1.2通道通過(guò)該途徑調(diào)節(jié)，對(duì)刺激反應(yīng)物敏感化起著重要作用。若給予苯丙胺，鼠腦部腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元Cav1.2通道蛋白水平增高［19］。重復(fù)的微注射LTCC二氫吡啶激動(dòng)劑BayK-8644導(dǎo)致對(duì)可卡因反應(yīng)行為增強(qiáng)，BayK-8644誘導(dǎo)的尾狀殼核LTCCs使細(xì)胞外多巴胺水平增加。而給予二氫吡啶阻滯劑，則對(duì)刺激反應(yīng)物的反應(yīng)能力降低。

海馬功能障礙參與情感障礙和精神分裂癥發(fā)病機(jī)制，可能與情緒不穩(wěn)定和海馬記憶功能障礙有關(guān)。CACNA1C基因敲除小鼠可致遲發(fā)性長(zhǎng)時(shí)程電位缺失。Cav1.2通道調(diào)節(jié)興奮性，可降低錐體神經(jīng)元MAPK途徑活性，及降低CREB-依賴性轉(zhuǎn)錄。基因小鼠海馬和皮質(zhì)CACNA1C基因條件性缺失可導(dǎo)致依賴性海馬行為改變，如空間記憶減退［20］。

杏仁核調(diào)節(jié)恐懼環(huán)路起著重要作用［20］，杏仁核可影響行為，而LTCCs調(diào)節(jié)杏仁核功能，整個(gè)邊緣系統(tǒng)參與神經(jīng)精神疾病病理過(guò)程?？謶钟洃浶袨闇y(cè)試中，外周給予LTCCs阻滯劑，恐懼消退，若給予激動(dòng)劑，恐懼重新獲得［21］。利用條件敲除小鼠模型及藥理學(xué)方法，結(jié)果提示Cav1.2是丘腦杏仁核途徑中起作用的LTCC相關(guān)基因亞型，非Cav1.3［21］?；蛐揎椥∈蟊磉_(dá)二氫吡啶非敏感性Cav1.2(Cav1.2DHP－/－)，對(duì)尼群地平不敏感，且恐懼減退反應(yīng)降低，提示Cav1.2通道在恐懼反應(yīng)中起著非常重要作用［22］。在面對(duì)恐懼時(shí)，Cav1.2蛋白水平增加，若扣帶回Cav1.2通道選擇性缺失，小鼠觀察性恐懼學(xué)習(xí)能力降低，說(shuō)明Cav1.2通道在觀察學(xué)習(xí)恐懼也發(fā)揮著重要作用［23］。

Dao等報(bào)道［17］CACNA1C 雜合子缺失小鼠 Cav1.2蛋白水平、LTCC電流降低，探究行為降低，對(duì)苯丙胺的反應(yīng)降低，在強(qiáng)迫游泳和懸尾試驗(yàn)存在抗抑郁樣行為。CACNA1C雜合子小鼠則主要表現(xiàn)為冒險(xiǎn)行為降低或者焦慮行為增加，苯丙胺引起的興奮性運(yùn)動(dòng)明顯降低，無(wú)助感的學(xué)習(xí)能力明顯減弱，聲音驚嚇?lè)磻?yīng)降低。盡管雌性、雄性小鼠都可觀察到此結(jié)果，但是雌性的顯示結(jié)果更強(qiáng)，說(shuō)明CACNA1C有與性別有關(guān)的特異性作用。這與CACNA1C SNPs和情緒障礙只在女性中表現(xiàn)有關(guān)結(jié)果是一致的。Cav1.2阻滯劑被證實(shí)可降低絕望樣的行為，與抗抑郁劑治療類似。Cav1.2DHP－/－小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)尼群地平抗抑郁樣的療效，說(shuō)明Cav1.2通過(guò)阻滯LTCC起抗抑郁樣療效［22］。

3 CACNA1C(Cav1.2)基因在人類大腦功能中的作用

目前多項(xiàng)研究報(bào)道疾病相關(guān)SNP(rs1006737)參與了大腦的功能及結(jié)構(gòu)變化，在無(wú)精神疾病的健康人中也可發(fā)生變異。其多態(tài)性與雙相障礙、抑郁癥、精神分裂癥有關(guān)，基因突變可增加患此類疾病的風(fēng)險(xiǎn)性。Krug等［24］報(bào)道攜帶該風(fēng)險(xiǎn)等位基因可降低語(yǔ)言流暢程度，注意力不集中，性格改變，高度的傷害回避、焦慮、妄想觀念、驚恐反應(yīng)增強(qiáng)［25］。而且抑郁、焦慮、強(qiáng)迫觀念與行為、人際關(guān)系敏感度和神經(jīng)質(zhì)等精神病理學(xué)分?jǐn)?shù)明顯增加［26］。在分析與情感障礙和精神分裂癥有關(guān)的人格特征時(shí)，發(fā)現(xiàn)攜帶者在女性中有更高的整合性。有研究者報(bào)道攜帶者(rs1006737)和精神分裂癥患者與工作記憶損害有關(guān)，雙相障礙患者未觀察到此現(xiàn)象［27］。但也有研究者對(duì)雙相障礙患者(n=39)和正常對(duì)照組(n=40)進(jìn)行研究對(duì)比，雙相障礙患者僅臉部識(shí)別能力降低，正常對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果［28］，也未發(fā)現(xiàn)CACNA1C基因型與杏仁核或者海馬有關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果的不同可能與樣本量或者研究方法等因素有關(guān)。

許多功能影像學(xué)研究提示CACNA1C基因型可影響正常對(duì)照組大腦活動(dòng)。攜帶者執(zhí)行注意力網(wǎng)路作業(yè)時(shí)大腦活動(dòng)改變［29］，情緒加工過(guò)程杏仁核活動(dòng)改變，情景記憶回憶時(shí)海馬激活明顯減弱及左右兩邊海馬功能偶聯(lián)降低［26］，攜帶有風(fēng)險(xiǎn)等位基因患者前扣帶回皮質(zhì)激活缺陷，該區(qū)域與情感障礙和適應(yīng)性應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)。研究報(bào)道在雙相障礙患者中，此多態(tài)性與從額內(nèi)側(cè)回至豆?fàn)詈藲さ挠行нB接性調(diào)節(jié)能力降低有關(guān)。有研究報(bào)道CACNA1C基因型攜帶者可增加大腦灰質(zhì)容積［30］與腦干容積［31］，包括正常對(duì)照組，無(wú)論是整個(gè)大腦灰質(zhì)容積或者特定大腦區(qū)域容積。這種CACNA1C基因型對(duì)大腦功能或者容積的影響改變出現(xiàn)在早期發(fā)育階段，還是僅僅出現(xiàn)在成人階段，目前暫不清楚，有待進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)與展望

遺傳因素是情感障礙和精神分裂癥最主要的危險(xiǎn)因素，它們擁有共同的基因重疊。研究認(rèn)為Cav1.2參與了細(xì)胞膜鈣離子通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑活性和基因轉(zhuǎn)錄及突觸可塑性改變，在調(diào)整大腦高級(jí)復(fù)雜功能如認(rèn)知、情感、行為等起著重要作用。CACNA1C多態(tài)性與情感障礙、精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病有關(guān)，是多種精神疾病的易感基因，但其具體機(jī)制不明，需要通過(guò)基礎(chǔ)研究以及系統(tǒng)完善的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步了解CACNA1C在精神疾病中的作用，為精神疾病治療提供新的認(rèn)識(shí)。

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