心肌缺血再灌注后無復(fù)流發(fā)生的炎癥機制

周 全，黃 鋒

（南寧市第一人民醫(yī)院干部二病區(qū)1、急診科2，廣西 南寧 530022）

心肌缺血再灌注可產(chǎn)生三種嚴重并發(fā)癥：惡性心律失常、心肌頓抑和無復(fù)流。無復(fù)流是指心外膜冠狀動脈閉塞減輕或解除后，缺血心肌未能恢復(fù)有效再灌注，微循環(huán)血流仍未完全恢復(fù)正常的現(xiàn)象。Eeckhout等[1]根據(jù)無復(fù)流的特征將其分為3類：(1)實驗性無復(fù)流：通過制作心肌缺血再灌注模型而觀察到的無復(fù)流，多位于心內(nèi)膜下，即所謂的解剖型無復(fù)流；(2)心肌梗死再灌注無復(fù)流：急性心肌梗死患者經(jīng)藥物和/或機械方法使冠狀動脈再通后產(chǎn)生的無復(fù)流；(3)血管造影無復(fù)流：常規(guī)經(jīng)皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)過程中產(chǎn)生的無復(fù)流。而Galiuto等[2]根據(jù)形態(tài)學與功能學將無復(fù)流分為2類：(1)解剖型：微血管解剖結(jié)構(gòu)受到破壞，導(dǎo)致不可逆性心肌細胞及成分損壞；(2)功能型：開放的、解剖結(jié)構(gòu)完整的微血管由于痙攣和/或栓塞而受損，具有可逆性。臨床上，急性心肌梗死患者采用溶栓和/或PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生對其遠期預(yù)后產(chǎn)生嚴重影響，故了解其發(fā)生機制有重要意義。無復(fù)流現(xiàn)象涉及多方面的病理生理機制，可歸納為微循環(huán)損傷、微血栓形成、缺血性損傷和再灌注損傷，而缺血再灌注損傷的核心是炎癥反應(yīng)，在無復(fù)流的發(fā)生、惡化中起關(guān)健作用，現(xiàn)就心肌缺血再灌注后無復(fù)流發(fā)生的炎癥機制做一綜述。

1 缺血再灌注時內(nèi)皮細胞受損、白細胞激活

冠狀動脈持續(xù)閉塞后再灌注，雖然心外膜血管恢復(fù)血流，但微血管已發(fā)生功能性和結(jié)構(gòu)性損傷，微血管口徑、血管通透性及血液流變學發(fā)生改變，這是無復(fù)流發(fā)生的關(guān)鍵機制。心肌缺血時間越長，血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞腫脹越明顯，從而進一步壓迫冠狀動脈加重缺血。同時，再灌注時細胞內(nèi)鈣超載，大量氧自由基產(chǎn)生，使細胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多，其中白三烯等具有較強的白細胞趨化作用，趨化大量中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮細胞。中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮細胞后被激活，合成釋放多種炎癥介質(zhì)、氧自由基和蛋白水解酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞腫脹，且大量中性粒細胞浸潤引起微循環(huán)末端堵塞，致使毛細血管內(nèi)壓升高，通透性增加。而水腫液進一步壓迫毛細血管靜脈端，使微血管管徑狹窄加重，在管腔內(nèi)徑＜5 μm的微血管，紅細胞難以通過，引起紅細胞、血小板聚集，形成紅色和白色血栓，加重微循環(huán)堵塞。此外，氧自由基的大量產(chǎn)生破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性和微循環(huán)的完整性，并激活炎癥細胞浸潤，最終導(dǎo)致無復(fù)流。有研究表明，白細胞和中性粒細胞總數(shù)是嚴重微血管損傷的獨立預(yù)測因子，是心肌缺血再灌注損傷的主要介導(dǎo)因素，白細胞尤其是中性粒細胞總數(shù)增高更易發(fā)生無復(fù)流[3-4]。Akpek等[5]的研究結(jié)果顯示，中性粒細胞與淋巴細胞的比值可作為ST抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后無復(fù)流和院內(nèi)重要心臟事件發(fā)生的獨立預(yù)測因子，不良事件發(fā)生與中性粒細胞/淋巴細胞的比值呈正相關(guān)。

2 炎癥因子與心肌缺血再灌注損傷、無復(fù)流

大量炎性細胞因子如白細胞介素(Interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、髓過氧化物酶、腫瘤壞死因子-α(Tumour-necrosis factor-α，TNF-α)、趨化因子、高遷移率族蛋白-1(High mobility group box-1 protein，HMGB-1)等參與并介導(dǎo)了缺血再灌注損傷與無復(fù)流的發(fā)生[6-8]。IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12主要由單核/巨噬細胞產(chǎn)生，是參與機體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要介質(zhì)，與心肌缺血再灌注損傷、無復(fù)流的發(fā)生發(fā)展及心肌梗死面積密切相關(guān)[6]。IL-1β可直接誘導(dǎo)白細胞的趨化活動，同時IL-1β又可與內(nèi)皮細胞表面的I類受體結(jié)合激活內(nèi)皮細胞，使之表達細胞間粘附分子(Intercellular adhesion molecule，ICAM-1)和其他促炎因子如IL-6、IL-8，而ICAM-1為中性粒細胞與血管壁的粘附提供特異性結(jié)合位點，從而介導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷。IL-6、IL-8對中性粒細胞具有強烈的趨化、激活作用，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展及內(nèi)皮細胞損傷。IL-10主要由Ⅱ型T輔助細胞分泌，可抑制多種促炎細胞因子合成和巨噬細胞活性，發(fā)揮保護性作用。研究表明，心肌缺血再灌注后無復(fù)流的發(fā)生與血漿中抑炎因子IL-10的減少、促炎因子如TGF-β與髓過氧化物酶升高密切相關(guān)[8]。TNF-α由心肌缺血再灌注早期單核/巨噬細胞和心肌組織產(chǎn)生，能促進炎癥反應(yīng)發(fā)展，介導(dǎo)心肌缺血再灌注的微循環(huán)損傷。研究表明，抑制TNF-α的表達可明顯減輕心肌缺血再灌注損傷和降低無復(fù)流的發(fā)生率[9]。血管內(nèi)皮細胞不僅是眾多細胞因子作用的靶細胞，而且受刺激時可表達產(chǎn)生多種炎性因子，如TNF-α由單核/巨噬細胞分泌后，促進內(nèi)皮細胞增殖，影響脂類攝取與代謝，參與動脈粥樣硬化的形成并產(chǎn)生大量的IL-6、IL-8等促炎因子。同時，血管內(nèi)皮細胞異常增殖和炎癥反應(yīng)又可進一步增加TNF-α、IL-6和IL-8等促炎因子生成，引起細胞壞死、血栓形成。趨化因子如巨噬細胞炎性因子-1β(Macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和調(diào)節(jié)活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子(Regulation upon activation,normal T-cell expressed and secreted，RANTES)能與CC家族趨化因子受體結(jié)合，在缺血再灌注中的炎癥級聯(lián)反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞損傷中起重要作用。使用環(huán)磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶-5抑制劑他達拉非治療可降低小鼠血清中MIP-1β、MCP-1和RANTES的表達水平，從而減輕心肌缺血再灌注損傷，預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生，減少心肌梗死面積[10]。炎癥因子HMGB1是近年發(fā)現(xiàn)的一種高度保守的核蛋白，可由激活的單核/巨噬細胞主動分泌或壞死細胞被動釋放至細胞外，起到重要的促炎效應(yīng)，包括激活單核/巨噬細胞釋放多種細胞因子（如MCP-1和TNF-α）、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞粘附因子的表達、介導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷和微血栓形成。Ding等[11]的研究表明，HMGB-1可通過介導(dǎo)Toll樣受體4信號通路活化，誘導(dǎo)中性粒細胞浸潤，促進再灌注損傷和無復(fù)流的發(fā)生。

較多研究表明，炎癥反應(yīng)上游的核因子-κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)作為炎癥發(fā)生發(fā)展的最早始動環(huán)節(jié)，對無復(fù)流的發(fā)生起關(guān)鍵作用[12-14]。NF-κB與無復(fù)流發(fā)生的機制包括：(1)引起微血管內(nèi)皮細胞損傷和微血管堵塞：在TNF-α、脂多糖和氧自由基等作用下，NF-κB激活，促進多種促炎因子和細胞粘附分子如IL-6、IL-8、ICAM-1、E-選擇素和趨化因子CXCL16等的產(chǎn)生，進而介導(dǎo)中性粒細胞粘附、聚集和浸潤，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷和毛細血管機械性堵塞。(2)促進微血管痙攣和血栓形成：激活的NF-κB增加再灌注時內(nèi)皮素-1的表達，導(dǎo)致微血管收縮，加重炎癥反應(yīng)；NF-κB活化亦可促進von Willebrand因子表達，介導(dǎo)血小板粘附血管內(nèi)皮細胞，啟動和促進血栓形成；NF-κB亦可通過調(diào)節(jié)組織因子的表達而啟動外源性凝血系統(tǒng)，促進血栓形成；此外，NF-κB還可通過刺激粘附分子表達而促進中性粒細胞、白細胞及血小板之間的相互作用，破壞凝血平衡，促進微血栓的形成。

3 細胞粘附因子與心肌缺血再灌注損傷、無復(fù)流

細胞粘附分子是細胞表面的一種糖蛋白受體，與相應(yīng)的配體結(jié)合后促進細胞與細胞、組織基質(zhì)間的粘附，對循環(huán)血中的白細胞粘附、游出及浸潤，在心肌缺血再灌注損傷、無復(fù)流發(fā)生中起重要作用[15]。細胞粘附分子主要分為三類：(1)選擇素家族，如P-選擇素、E-選擇素和L-選擇素；(2)β2-整合素家族，如CD11/CD18復(fù)合體；(3)免疫球蛋白超家族，如ICAM-1、血管細胞粘附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、血小板內(nèi)皮細胞粘附分子-1(Platelet-endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)[16]。參與缺血再灌注時的炎癥反應(yīng)的粘附分子有在內(nèi)皮細胞上表達的ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、PECAM-1和GMP-140，白細胞表達的leu-CAM、VLA-4和LAM-1，心肌細胞表達的ICAM-1和ICAM-2。正常情況下，內(nèi)皮細胞僅表達少量與白細胞特異結(jié)合的粘附分子。心肌缺血再灌注時，缺血細胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)如脂多糖、TNF-α、IL-6、IL-8、補體(如C5a、C3)等，使內(nèi)皮細胞及白細胞表面粘附分子的表達增加，并分別作為受體和配體介導(dǎo)細胞粘附[16]。細胞粘附分子的表達有時相性，在灌注早期選擇素家族介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞的起始粘附，使白細胞流速減慢、淤滯或沿血管內(nèi)皮滾動[17]。中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附后被激活并表達β2-整合素并與整合素配體結(jié)合，使起始粘附成為緊密粘附；在IL-6、IL-8等促炎因子誘導(dǎo)下，中性粒細胞進一步被激活并通過內(nèi)皮細胞間隙游出，浸潤心肌組織。心肌細胞表達ICAM-1并與白細胞表達的CD18相互識別成為再灌注損傷和無復(fù)流發(fā)生的前提[18]。總而言之，心肌缺血再灌注后內(nèi)皮細胞受損，細胞粘附分子表達增加，介導(dǎo)中性粒細胞粘附于內(nèi)皮細胞、心肌細胞，中性粒細胞與內(nèi)皮細胞、心肌細胞間的相互作用是發(fā)病的必經(jīng)環(huán)節(jié)，而粘附分子的表達上調(diào)可能是導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷、無復(fù)流發(fā)生的關(guān)鍵。

4 針對心肌缺血再灌注無復(fù)流的抗炎措施

心肌缺血再灌注損傷與炎癥反應(yīng)相互促進，共同構(gòu)成了無復(fù)流發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，針對缺血再灌注過程中的炎癥反應(yīng)選擇有效的防治措施，以達到防止無復(fù)流發(fā)生發(fā)展的目的，改善患者預(yù)后。中性粒細胞數(shù)量與缺血再灌注損傷、無復(fù)流發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，減少中性粒細胞可有效降低心肌缺血再灌注后無復(fù)流發(fā)生的風險和缺血性心律失常發(fā)生率，縮小再灌注前或再灌注時的心肌梗死面積[19-20]。減少中性粒細胞總數(shù)的方法包括化療誘導(dǎo)中性粒細胞減少、注射抗中性粒細胞抗體、使用過濾器濾除全身或冠狀動脈血液內(nèi)的中性粒細胞。中性粒細胞濾除器也可應(yīng)用于心臟手術(shù)時血液或停搏液的過濾。

腺苷在防治無復(fù)流良好的臨床效果，其機制包括抑制中性粒細胞，但有藥物濃度依賴性。高濃度的腺苷通過下調(diào)中性粒細胞上的A2a受體，降低β2整合素(CD11b/CD18)和L-選擇素的表達，從而抑制中性粒細胞粘附血管內(nèi)皮細胞[21]。此外，腺苷能減少炎性細胞因子如IL-6、IL-8的釋放和抑制中性粒細胞粘附于心肌細胞，從而減輕缺血再灌注損傷，防止無復(fù)流發(fā)生。一氧化氮(Nitric oxide，NO)對中性粒細胞有直接抑制作用，同時可抑制P-選擇素、E-選擇素和ICAM-1等細胞粘附因子的表達，阻止中性粒細胞粘附血管內(nèi)皮細胞，減輕缺血再灌注時內(nèi)皮細胞損傷[22]。有研究表明，靜脈或冠脈內(nèi)注射NO的前體物質(zhì)L-精氨酸后NO生成增加，能明顯減輕缺血再灌注時冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙、中性粒細胞浸潤，預(yù)防無復(fù)流發(fā)生，縮小心肌梗死面積[16]。Obal等[23]的研究表明，通過預(yù)處理或基因療法使心肌特異性細胞外超氧化物酶過表達，進而增加NO生物利用度，可有效減輕小鼠心肌缺血再灌注損傷，縮小心肌梗死面積。

NF-κB作為炎癥反應(yīng)的上游關(guān)健分子，對無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生起重要作用。Zeng等[24]研究表明，使用NF-κB拮抗劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽可抑制NF-κB活化，減少下游相關(guān)炎性因子如TNF-α、ICAM-1、CXCL16的表達，抑制中性粒細胞浸潤，從而降低心肌缺血再灌注后無復(fù)流的發(fā)生。而Jiang等[25]實驗結(jié)果表明，使用川續(xù)斷皂苷X可阻斷TNF-α介導(dǎo)的NF-κB激活，減少血清中促炎因子和HMGB-1的表達，減輕心肌缺血再灌注損傷。HMGB-1作為近年發(fā)現(xiàn)的一種炎性因子，在缺血再灌注中扮演重要角色，在大鼠心肌缺血再灌注模型中，于缺血前給予丙酮酸乙酯或丁酸鈉抑制HMGB-1表達后，可明顯減輕缺血再灌注損傷和無復(fù)流發(fā)生，有效保護心肌組織，因而，HMGB-1有望成為防治心肌缺血再灌注后無復(fù)流發(fā)生的新靶點[26-27]。

補體如C5a能介導(dǎo)中性粒細胞表面CD18及內(nèi)皮細胞表面P-選擇素的表達，在促進炎癥反應(yīng)中起重要作用。研究表明，缺血前注射C5a單克隆抗體能明顯減少缺血再灌注區(qū)中性粒細胞浸潤、保護內(nèi)皮細胞和縮小心肌梗死面積；使用可溶性補體受體1肽(sCR-1)同時抑制C3和C5補體活化經(jīng)典途徑和替代途徑，阻止補體介導(dǎo)激活中性粒細胞，可明顯減輕缺血再灌注損傷[28]。目前常用的肝素及低分子肝素除了具有較強的抗凝血活性外，還能抑制補體活化級聯(lián)的多個位點，特別是在C3轉(zhuǎn)化水平，使補體活化和白細胞介導(dǎo)效應(yīng)減弱，抑制中性粒細胞粘附冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞，減輕心肌缺血再灌注損傷，有效防止無復(fù)流發(fā)生。

此外，傳統(tǒng)的抗炎藥物，類固醇類可抑制炎癥反應(yīng)、減輕缺血再灌注損傷的而起保護作用。Chappell等[29]在豬的心肌缺血再灌注實驗結(jié)果表明，預(yù)先給予氫化可的松可以減少再灌注后血液中的白細胞總數(shù)，有效防止無復(fù)流的發(fā)生。另有研究表明，17β-雌二醇治療亦可減輕再灌注損傷，防止缺血性心律失常和無復(fù)流的發(fā)生，縮小心肌梗死面積[30]。其他經(jīng)典的抗炎化合物，如阿司匹林、布洛芬，有減少缺血再灌注損傷的作用，但確切療效有待證實。

5 結(jié)語

綜上所述，心肌缺血再灌注損傷引起炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)進一步加重缺血再灌注損傷，兩者相互影響，共同促進無復(fù)流的發(fā)生、惡化。心肌缺血再灌注無復(fù)流發(fā)生有復(fù)雜發(fā)病機制，深入研究缺血再灌注無復(fù)流與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，將為防治心肌缺血再灌注后無復(fù)流的發(fā)生提供新思路。

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