STAT3與結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展＊

李瓊綜述 朱玲審校

（四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041）

STAT3是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子家族（Signal transducers and activators of transcription，STAT）中的一員。STAT3參與調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡等多種生理功能，同時其與炎癥、免疫以及多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。目前STAT3被作為一個抗腫瘤的重要靶點［1］，在腫瘤的預(yù)防及治療中引起廣泛的關(guān)注。結(jié)直腸癌是全世界常見的惡性腫瘤，在美國40～79歲的人群中，它是第二位導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤［2］，在中國結(jié)直腸癌也是最常見的惡性腫瘤之一，其嚴(yán)重地威脅著人們的健康和生命。本文就STAT3與結(jié)直腸癌之間的相關(guān)性研究做一綜述。

1 STAT 家族

哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)的STATs家族成員有7 種，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。共包含6 個功能區(qū)［3］：N 端的氨基酸保守序列；卷曲螺旋區(qū)；DNA結(jié)合域；連接區(qū)；SH2結(jié)構(gòu)域；C 端的轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域。各亞型的C端結(jié)構(gòu)域差異較大，可被不同類型的細(xì)胞因子激活，從而活化不同的基因［4］。同時，SH2結(jié)構(gòu)域可與細(xì)胞因子受體特異性結(jié)合，并參與STAT 蛋白的酪氨酸磷酸化，在STAT 二聚體的形成中起重要作用。它代表一條從膜到核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，是通過受體-酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-靶基因的激活來實現(xiàn)的。有研究表明，STAT3和STAT5與腫瘤的關(guān)系最為密切［5］。

2 STAT3的激活及活性形式

能夠激活STAT3的刺激信號有多種［6］，如：細(xì)胞因子、生長因子、胞漿內(nèi)SRC 樣激酶、配體激活的G 蛋白偶聯(lián)受體等。細(xì)胞因子受體缺乏內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，因此，細(xì)胞因子通過活化JAK 酪氨酸激酶來激活STAT3；生長因子的受體含有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，可自動磷酸化受體胞漿部分，從而激活STAT3；胞漿內(nèi)的SRC 樣激酶可直接結(jié)合到STAT3 上而使其活化。磷酸化的STAT3（p-STAT3）即為STAT3 的活化形式，其獲得移位至細(xì)胞核的能力，在細(xì)胞核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞周期進(jìn)展、抑制細(xì)胞凋亡、血管生成［7］。

當(dāng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)正常時，細(xì)胞核內(nèi)活化的STAT3受多層次多因素的控制，使得STAT3 的激活快速而短暫，失活后的STAT3會被轉(zhuǎn)運回胞漿，再次被磷酸化而激活；但在惡性腫瘤細(xì)胞中，STAT3卻會出現(xiàn)持續(xù)活化的狀態(tài)，導(dǎo)致JAK／STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)，這與腫瘤的產(chǎn)生、侵襲及轉(zhuǎn)移進(jìn)程密切相關(guān)［8］。

3 STAT3在腫瘤中的作用

STAT3及其磷酸化形式（p-STAT3）在人類多種惡性腫瘤如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤中均有明顯表達(dá)，其表達(dá)強度與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等有關(guān)［9］。

STAT3并不直接參與腫瘤的形成，而是通過調(diào)控下游的靶基因來影響腫瘤的進(jìn)程。研究結(jié)果顯示，STAT3 的下游靶基因有［10］：細(xì)胞周期調(diào)控因子Cyclin D1、c-myc、c-Fos、MEK5、OSM 等；凋亡抑制因子Bcl-xL、存活素（Survivin）、Mcl-1；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。STAT3通過對靶基因的調(diào)控參與惡性腫瘤發(fā)生演進(jìn)的過程，比如：促進(jìn)腫瘤的生長增殖及腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長周期，誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸等。

此外，異?；罨腟TAT3可以幫助腫瘤細(xì)胞逃脫藥物的殺傷作用，從而介導(dǎo)細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。Chiu等［11］研究表明，對STAT3活性的抑制可使對吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞致敏，并且發(fā)現(xiàn)多柔比星與STAT3抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可提高在非小細(xì)胞肺癌中的抗腫瘤作用。

4 STAT3在結(jié)直腸癌形成及發(fā)展中的作用

結(jié)腸癌中STAT3也有很重要的作用，其通過調(diào)控其下游的一些靶基因，促使腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等。

4.1 STAT3在結(jié)直腸癌中的異常激活

Ma等［12］在45例結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)26例有STAT3的過度表達(dá)。Corvinus等［13］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸組織樣本中未分化腫瘤細(xì)胞和浸潤性淋巴細(xì)胞有STAT3的持續(xù)性激活，而正常的上皮細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)有STAT3的持續(xù)性激活。同樣地，Xiong等［14］的免疫組化結(jié)果顯示p-STAT3僅表達(dá)于結(jié)腸癌腺瘤標(biāo)本和腺癌標(biāo)本中，正常的上皮細(xì)胞組織則無。Kusaba等［15］檢測了108例人結(jié)直腸腺癌組織中p-STAT3 的表達(dá)，結(jié)果顯示57.4%的組織中高表達(dá)。Lin等［16］也發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌SW480和HT29細(xì)胞系中p-STAT3的表達(dá)。研究表明，在結(jié)直腸癌中，STAT3的過度表達(dá)有一定的特異性。

4.2 STAT3對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的影響

Corvinus等［13］的研究表明在結(jié)直腸癌中持續(xù)激活的STAT3與腫瘤細(xì)胞增殖的增強和腫瘤的生長密切相關(guān)。在腫瘤中，細(xì)胞周期的失調(diào)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。許多惡性腫瘤中都存在調(diào)控細(xì)胞周期蛋白表達(dá)水平的改變［17］。G1期至S期細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclin D1 是細(xì)胞周期相關(guān)的重要基因，也是STAT3信號傳導(dǎo)途徑中重要的調(diào)控基因，其異常表達(dá)會加速細(xì)胞周期循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞的持續(xù)異常增殖［18］。Lassmann［19］等檢測32例結(jié)直腸癌組織，顯示STAT3與cyclin D1在mRNA和蛋白表達(dá)水平呈顯著性正相關(guān)。研究表明，對JAK／STAT信號通路抑制后，會明顯地下調(diào)p-JAK2、p-JAK3、p-STAT3的表達(dá)，也下調(diào)與細(xì)胞周期相關(guān)的cyclin D1、上調(diào)p16、p21和p27的表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞的增殖和生長受到抑制［13、16］。

4.3 STAT3對結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的影響

Lassmann［19］等檢測32例結(jié)直腸癌組織，顯示STAT3與Survivin、Bcl-xL在mRNA 和蛋白表達(dá)水平呈顯著性正相關(guān)。許多研究表明，JAK2／STAT3信號通路的激活能夠上調(diào)抗凋亡蛋白如Survivin、cyclin D1、Bcl-xl、Mcl-1 等 的 表 達(dá)［12-13，15，19］。若抑制JAK2／STAT3通路后則下調(diào)以上抗凋亡蛋白的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，并且促使其凋亡［12-13、15、19］。Bcl-2與Bcl-xL是Bcl-2家族蛋白成員中主要的抑凋亡分子。Bcl-2的啟動子上存在多個與STAT3結(jié)合的位點，STAT3可直接與Bcl-2啟動子結(jié)合而啟動轉(zhuǎn)錄［20］。STAT3誘導(dǎo)Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)，從而阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡。Survivin是目前發(fā)現(xiàn)的最輕的凋亡抑制因子，表達(dá)于大多數(shù)腫瘤組織中，具有抑制細(xì)胞凋亡和參與細(xì)胞中期調(diào)控的雙重功能［21］。STAT3可通過IL-11促使Survivin的表達(dá)上調(diào)［22］，從而抑制細(xì)胞凋亡。有研究表明蟾毒靈、百花蛇舌草可通過抑制STAT3從而影響cyclin D1、Bcl-2的表達(dá)而對結(jié)直腸癌有一定的治療作用［23、24］。因此，抑制STAT3的過表達(dá)，可能起到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，STAT3可作為結(jié)腸癌治療中的潛在靶點。

4.4 STAT3對結(jié)直腸癌浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響

腫瘤轉(zhuǎn)移是大多數(shù)腫瘤患者死亡的主要原因，它是一個復(fù)雜多步驟的過程。研究顯示STAT3的異?；罨c腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移以及患者的預(yù)后密切相關(guān)［14］。在結(jié)直腸癌中p-STAT3高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤浸潤深度、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Duke分期顯著相關(guān)［25］。

基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解在腫瘤細(xì)胞侵潤與轉(zhuǎn)移的過程中至關(guān)重要，其中基質(zhì)金屬蛋白酶類（MMP）在此過程中起重要作用，同時它還是促血管生成的重要因子，可促進(jìn)腫瘤血管生成來影響腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移。Tsareva 等人研究顯示，STAT3 的活化上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）如MMP1、3、7、9的表達(dá)，這提示活化的STAT3 與結(jié)直腸癌細(xì)胞的浸潤性有關(guān)［26］。血管生成是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的一個基本過程。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前已知重要的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原和促血管生長因子，其通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)新生血管形成，其與多種腫瘤的癌性浸潤相關(guān)聯(lián)［27］。小鼠體內(nèi)實驗表明結(jié)腸癌 中p-STAT3 與VEGF 的 表 達(dá) 均 明 顯 上 調(diào)［28］。Xiong等［13］通過抑制JAK2／STAT3信號通路后，結(jié)果表明可明顯下調(diào)MMP2、VEGF、β-cadherin的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移。此外還有研究表明植物類固醇木苦甾酮可通過阻斷STAT3和VEGF 的表達(dá)抑制血管生成和腫瘤浸潤，從而對結(jié)腸癌有一定的治療作用［29］。Fan等［30］用siRNA 抑制STAT3表達(dá)后發(fā)現(xiàn)能夠通過誘導(dǎo)失巢凋亡抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的浸潤。

故多個研究表明STAT3的高表達(dá)與結(jié)直腸癌的腫瘤浸潤深度、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等明顯相關(guān)；結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此STAT3的激活可以作為患者預(yù)后的一個標(biāo)志［14］。

5 展望

在結(jié)直腸癌和其它腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有STAT3 的持續(xù)性活化，STAT3的高表達(dá)與結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡、以及癌浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，阻斷STAT3一種蛋白，可達(dá)到阻斷其上、下游諸多致癌因子和致癌基因的作用。因此深入研究STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用機(jī)制可能為結(jié)直腸癌的治療提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)，把持續(xù)活化的STAT3抑制作為治療靶點，包括特異性抑制上游的酪氨酸或絲氨酸激酶，或者對STAT 的直接阻斷等可作為結(jié)直腸癌理想的治療策略。

1 Johnston PA，Grandis JR.STAT3signaling：anticancer strategies and challenges［J］.Mol Interv，2011，11（1）：18-26.

2 Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2007，57（1）：43-66.

3 Rawlings JS，Rosler KM，Harrison DA.The JAK／STAT signaling pathway［J］.J Cell Sci，2004，117（Pt 8）：1281-1283.

4 Li L，F(xiàn)uchs J，Li C，et al.STAT3signaling pathway is necessary for cell survival and tumorsphere forming capacity in ALDH+／CD133+stem cell-like human colon cancer cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，416（3）：246-251.

5 Cal V，Migliavacca M，Bazan V，et al.STAT proteins：from normal control of cellular events to tumorigenesis［J］.J Cell Physiol，2003，197（2）：157-168.

6 Yu H，Jove R.The STATs of cancer-new molecular targets come of age［J］.Nat Rev Cancer，2004，4（2）：97-105.

7 Aggarwal BB，Kunnumakkara AB，Harikumar KB，et al.Signal transducer and activator of transcription-3，inflammation，and cancer：how intimate is the relationship？［J］.Ann N Y Acad Sci，2009，1171：59-76.

8 Bromberg JF.Activation of STAT proteins and growth control［J］.Bio Essays，200l，23（2）：161-169.

9 Page C，Huang M，Jin X，et al.Elevated phosphorylation of AKT and Stat3in prostate，breast，and cervical cancer cells［J］.In t J Oncol，2000，17（1）：23-28.

10 Ulivi P，Arienti C，Amadori D，et al.Role of RAF／MEK／ERK pathway，p-STAT3and Mcl-1in sorafenib activity in human pancreatic cancer celllines［J］.J Cell Physiol，2009，220（1）：214-221.

11 Chiu HC，Chou DL，Huang CT，et al.Suppression of Stat3activity sensitizes gefitinib-resistant non small cell lung cancer cells［J］.Biochem Pharmacol，2011，81（11）：1263-1270.

12 Ma XT，Wang S，Ye YJ，et al.Constitutive activation of STAT3 signaling pathway in human colorectal carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2004，10（11）：1569-1573.

13 Corvinus FM，Orth C，Moriqql R，et al.Persistent STAT3activation in colon cancer is associated with enhanced cell proliferation and tumor growth［J］.Neoplasia，2005，7（6）：545-555.

14 Xiong H，Zhang ZG，Tian XQ，et al.Inhibition of JAK1，2／STAT3signaling induces apoptosis，cell cycle arrest，and reduces tumor cell invasion in colorectal cancer cells［J］.Neoplasia，2008，10（3）：287-297.

15 Kusaba T，Nakayama T，Yamazumi K，et al.Activation of STAT3 is a marker of poor prognosis in human colorectal cancer［J］.Oncol Rep，2006，15（6）：1445-1451.

16 Lin Q，Lai R，Chirieac LR，et al.Constitutive activation of JAK3／STAT3in colon carcinoma tumors and cell lines：inhibition of JAK3／STAT3signaling induces apoptosis and cell cycle arrest of colon carcinoma cells［J］.Am J Pathol，2005，167（4）：969-980.

17 Bowman T，Garicia R，Turkson J，et al.STATs in oncogenesis［J］.Oncogene，2000，19（21）：2474-2488.

18 Masuda M，Suzui M，Yasumatu R，et al.Constitutive activation of signal transducers and activators of transcription 3correlates with cyclinD1overexpression and may provide a novel prognostic marker in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Cancer Res，2002，62（12）：3351-3355.

19 Lassmann S，Schuster I，Walch A，et al.STAT3mRNA and protein expression in colorectal cancer：effects on STAT3-inducible targets linked to cell survival and proliferation［J］.J Clin Pathol，2007，60（2）：173-179.

20 Egloff AM，Vella LA，F(xiàn)inn OJ.Cyclin B1and other cyclins as tumor antigens in immunosurveillance and immunotherapy of cancer［J］.Cancer Res，2006，66（1）：6-9.

21 Bromberg J，Darnell JE.The role of STATs in transcriptional control and their impact on cellular function［J］.Oncogene，2000，19（21）：2468-2473.

22 Mahboubi K，Li F，Plescia J，et al.Interleukin-11up-regulates survivin expression in endothelial cells through a signal transducer and activator of transcription-3pathway［J］.Lab Invest，2001，81（3）：327-334.

23 Cai Q，Lin J，Wei L，et al.Hedyotis diffusa willd inhibits colorectal cancer growth in vivo via inhibition of STAT3signaling pathway［J］.Int J Mol Sci，2012，13（5）：6117-6128.

24 Zhitu Zhu，Li E，Gao Y，et al.Inhibition of Jak-STAT3pathway enhances bufalin-induced apoptosis in colon cancer SW620cells［J］.World J of Surg Oncol，2012，10：228-228.

25 Kusaba T，Nakayama T，Yamazumi K，et al.Expression of p-STAT3in human colorectal adenocarcinoma and adenoma；correlaton with clinicopathological factors［J］.J Clin Pathol，2005，58（8）：833-838.

26 Tsareva SA，Moriqql R，Corvinus FM，et al.Signal transducer and activator of transcription 3activation promotes invasive growth of colon carcinomas through matrix metalloproteinase induction［J］.Neoplasia，2007，9（4）：279-291.

27 Masuda M，Ruan HY，Ito A，et al.Signal transducers and activators of transcription 3up-regulates vascular endothelial growth factor production and tumor angiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma［J］.OralOncol，2007，43（8）：785-790.

28 Morikawa T，Baba Y，Yamauchi M，et al.STAT3expression，molecular features，inflammation patterns，and prognosis in a database of 724colorectal cancers［J］.Clin Cancer Res，2011，17（6）：1452-1462.

29 Kim ES，Hong SY，Lee HK，et al.Guggulster one inhibits angiogenesis by blocking STAT3and VEGF expression in colon cancer cells［J］.Oncol Rep，2008，20（6）：1321-1327.

30 Fan Y，Zhang YL，Wu Y，et al.Inhibition of signal transducer and activator of transcription 3expression by RNA interference suppresses invasion through inducing anoikis in human coloncancer cells［J］.World J Gastroenterol，2008，14（3）：428-434.