腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制＊

龔琳綜述 周黎明審閱

（1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2010級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)基地班，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041）

腫瘤發(fā)生和發(fā)展不僅僅是腫瘤細(xì)胞和它們的相關(guān)基因發(fā)生改變的結(jié)果，更是組織內(nèi)微環(huán)境失衡的反映［1，2］。組織內(nèi)微環(huán)境包括內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)（Extral Cellear Memberma，ECM）。因此，腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移涉及到腫瘤細(xì)胞及上述細(xì)胞和基質(zhì)間的多個(gè)步驟和分子反應(yīng)。這些步驟主要有：腫瘤細(xì)胞黏附特性改變，腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白分子水解，腫瘤細(xì)胞增殖和生存能力增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞遷移，淋巴血管生成，免疫打擊逃避，轉(zhuǎn)移靶器官的趨化和生長(zhǎng)。表1大致總結(jié)了這些過(guò)程所涉及到的分子改變［3］。

下面我們就以上過(guò)程所涉及到的分子改變來(lái)闡述腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制。

1 腫瘤細(xì)胞黏附特性改變

細(xì)胞黏附包括癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的同質(zhì)型黏附和癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間的異質(zhì)型黏附。細(xì)胞黏附在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。侵襲發(fā)生時(shí)，一方面腫瘤細(xì)胞間的附著減弱，使腫瘤細(xì)胞脫落，另一方面，腫瘤細(xì)胞與基底膜的黏附增加，從而進(jìn)入血循環(huán)造成轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAM）是細(xì)胞膜上的一類跨膜糖蛋白，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能特征可以分為以下幾個(gè)基因家族：鈣黏蛋白家族、整聯(lián)素家族、免疫球蛋白超家族、選擇素家族和透明質(zhì)酸受體家族。

表1 腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中涉及到的分子改變

1.1 鈣黏蛋白家族（Cadherin，CAD）

鈣黏蛋白家族是一類鈣依賴性蛋白分子，屬Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要參與同質(zhì)型細(xì)胞之間的黏附。根據(jù)CAD 所在組織的不同，主要分為內(nèi)皮鈣黏蛋白（E-CAD）、胎盤鈣黏蛋白（PCAD）、神經(jīng)鈣黏蛋白（N-CAD），最近發(fā)現(xiàn)一些新成員如：V-、M-、R-、及T-CAD。其 中 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 鈣 黏 蛋 白（E-cadherin，ECAD）是研究較多的鈣黏蛋白［4］。E-CAD 主要分布于上皮組織，因?yàn)橥|(zhì)型細(xì)胞間的黏附使瘤細(xì)胞之間保持密切的接觸，難以脫離原發(fā)瘤侵入周圍的組織和血管，故E-CAD 表達(dá)減少，有助于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。而如將編碼E-CAD 的DNA 插到瘤細(xì)胞基因組中，則可見(jiàn)其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力［5］。對(duì)癌組織細(xì)胞中E-CAD 的表達(dá)水平及表達(dá)部位的檢測(cè)有助于提高惡性腫瘤的檢出率，并適當(dāng)?shù)慕o予一定的措施加以保護(hù)，恢復(fù)E-cadherin介導(dǎo)的黏附功能可能成為臨床治療或預(yù)防癌轉(zhuǎn)移的有力手段［6］。

1.2 整合素家族（Integrins）

整合素由α、β兩個(gè)非共價(jià)結(jié)合糖蛋白亞基組成，是一類異二聚體膜表面蛋白粘附分子，屬Ⅰ型跨膜糖蛋白。在許多腫瘤中，整合素的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。整合素介導(dǎo)癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，是由于整合素能識(shí)別層粘連蛋白等成分含有的精—甘—天冬（RGD）序列，將含有RGD序列的合成肽與黑色素瘤細(xì)胞混合后，能明顯降低該腫瘤在肺組織中轉(zhuǎn)移灶的形成，這為探索腫瘤轉(zhuǎn)移的治療提供了一條新線索［7］。整合素的另一重要功能是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它通過(guò)兩種機(jī)制傳遞信號(hào)：外向信號(hào)傳遞和內(nèi)向信號(hào)傳遞。外向信號(hào)傳遞是，通過(guò)細(xì)胞本身功能狀態(tài)的改變，將細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)事件通過(guò)其胞內(nèi)區(qū)傳遞到胞外，調(diào)節(jié)整合素與配體的結(jié)合、整合素的聚集以及隨后形成的粘著斑-細(xì)胞骨架蛋白與信號(hào)分子的復(fù)合物，進(jìn)而影響整合素分子的親和性、親和力及細(xì)胞外基質(zhì)的變化等［8］。內(nèi)向信號(hào)傳遞是，整合素與其配體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，主要包括FAK-Ras-MAPK，F(xiàn)AK-PI3K，F(xiàn)AK-STAT1等通路傳遞到細(xì)胞內(nèi)，最后影響基因的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等生物學(xué)行為［9，10］。

1.3 免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin superfamily，IgSF）

IgSF因其分子結(jié)構(gòu)中含有與免疫球蛋白結(jié)構(gòu)類似的片段而得名，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為細(xì)胞外區(qū)包含有一個(gè)或數(shù)個(gè)Ig樣功能區(qū)。包括ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3，血管細(xì)胞黏附分子（Vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）、CD31等。研 究 表 明IgSF的許多黏附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，通過(guò)配體、受體結(jié)合介導(dǎo)非Ca2+依賴性同質(zhì)或異質(zhì)細(xì)胞黏附。如ICAM-1其主要介導(dǎo)兩個(gè)重要功能，一是介導(dǎo)細(xì)胞黏附促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，二是可以提高宿主防御機(jī)制如淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性［11］。

1.4 選擇素家族（Selectin family）

選擇素是一類以糖基為其識(shí)別配體的黏附分子，包括白細(xì)胞（L-Selectin）、血小板（P-Selectin）和內(nèi)皮選擇素（E-Selectin）。鈣依賴的凝集素功能區(qū)位于選擇素分子細(xì)胞外區(qū)的遠(yuǎn)端，與表達(dá)在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上的路易士酸結(jié)合（Sialyl-Lex）。在炎癥過(guò)程中，選擇素誘導(dǎo)表達(dá)，啟動(dòng)白細(xì)胞滾動(dòng)（Rolling），繼而由整合素和免疫球蛋白超家族的相互作用介導(dǎo)捕捉（Arrest）、穿越血管（Extravasation）［12］。Roselli等［13］研究發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌患者血液中sP-選擇素與sE-選擇素明顯高于正常人，且sP-選擇素和sE-選擇素表達(dá)水平均與肺鱗癌的發(fā)展階段有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，sE-選擇素與肺鱗癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.5 透明質(zhì)酸受體（Hyaluronic acid receptor）

透明質(zhì)酸受體是一種多功能細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，主要與ECM 中的透明質(zhì)酸結(jié)合，也能與層黏連蛋白、膠原蛋白、纖維黏連蛋白等分子結(jié)合，參與細(xì)胞和基質(zhì)的黏附，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。CD44就是與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的該類受體之一，它是種跨膜糖蛋白，根據(jù)緊鄰跨膜區(qū)的胞外是否存在可變區(qū)，分為標(biāo)準(zhǔn)型（CD44s）和變異型（CD44v），研究發(fā)現(xiàn)，CD44v的高表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［14］。

2 腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白分子水解

ECM 是腫瘤周圍微環(huán)境的一部分，腫瘤細(xì)胞降解基質(zhì)蛋白是局部侵襲和轉(zhuǎn)移的必需步驟，而降解的基質(zhì)蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖有幫助［15］。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）

MMPs是一類能降解細(xì)胞外基質(zhì)的高度保守蛋白水解酶［16］。它在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起到重要作用。

2.1.1 MMPs促進(jìn)生長(zhǎng)因子分泌，加速腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移

腫瘤及其微環(huán)境形成過(guò)程中，基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞都能分泌MMPs，MMPs又能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌各類生長(zhǎng)因子，從而使腫瘤生長(zhǎng)加快。

2.1.2 MMPs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡耐受

腫瘤細(xì)胞能夠逃避凋亡是腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。MMPs能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡耐受而長(zhǎng)期存活導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

2.1.3 MMPs促進(jìn)腫瘤血管生成

多項(xiàng)研究顯示，MMPs表達(dá)增加，VEGF／VEGF 受體也相應(yīng)增加，從而促進(jìn)血管形成。

2.1.4 MMPs降解ECM 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其中ECM 的降解起著重要作用，ECM 是阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的第一道屏障。目前發(fā)現(xiàn)MMPs能降解幾乎所有的ECM 成分，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損，腫瘤細(xì)胞由此方式穿過(guò)血管的基底膜缺損處進(jìn)入血管，形成轉(zhuǎn)移［17］。

2.2 尿激酶纖溶酶激活物

它是以無(wú)活性的尿激酶纖溶酶激活物前體通過(guò)自分泌和旁分泌的方式分泌的，并與糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）相連的尿激酶纖溶酶激活物受體（uPAR）結(jié)合［18］。一旦結(jié)合，膜結(jié)合的纖溶酶將尿激酶纖溶酶激活物前體剪切成雙鏈酶。纖溶酶繼而可降解循環(huán)或組織蛋白酶原，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶家族，或生長(zhǎng)因子?？傊瑄PA／uPAR 系統(tǒng)在局部緊密接觸部位具有引起蛋白溶解功能，在腫瘤遷移過(guò)程中起關(guān)鍵作用［19］。

3 腫瘤細(xì)胞增殖和生存能力增強(qiáng)

在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移時(shí)，由于MMPs分泌增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌各類生長(zhǎng)因子：表皮生長(zhǎng)因子（EGF），胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），這些因子都具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂的能力，生長(zhǎng)因子的增加大大加快的腫瘤細(xì)胞的增殖［20］。

4 腫瘤細(xì)胞的遷移

腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力的強(qiáng)弱受多種運(yùn)動(dòng)因子的影響，分裂素就是運(yùn)動(dòng)因子中的一種，它能多方面刺激細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)如遷移、趨化、吞噬等。根據(jù)功能分裂素又分為三種主要類型：①刺激癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和浸潤(rùn)的因子，包括運(yùn)動(dòng)刺激因子、單核細(xì)胞系的分散因子、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的運(yùn)動(dòng)因子和自分泌運(yùn)動(dòng)因子（Autocrine motility factors，AMF）等；②刺激生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的因子，包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）或稱擴(kuò)散因子、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF）、白細(xì)胞介素1，3和6等；③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)而抑制生長(zhǎng)的因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）和干擾素等［21］。

4.1 Met-SF／HGF信號(hào)

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子／分散因子（Hepatocyte growth factor／scatter factor，SF／HGF）是一種局部誘導(dǎo)因子。它能與Met受體（c-Met）結(jié)合，該受體是一種酪氨酸激酶受體。SF／HGF 與c-Met結(jié)合后刺激黏著斑激酶FAK 的酪氨酸磷酸化，并且與Ras信號(hào)通路關(guān)聯(lián)，可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；c-Met還可以發(fā)生自身磷酸化，影響腫瘤細(xì)胞的生存和運(yùn)動(dòng)［22］。

5 淋巴血管生成

惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于豐富的營(yíng)養(yǎng)供給，所以需建立自己的血管網(wǎng)絡(luò)，從而打破宿主內(nèi)在微環(huán)境的平衡，而且在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，微血管的生成貫穿了始終。因此，微血管的形成是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。血管生成主要依靠從宿主和腫瘤細(xì)胞分泌的血管生成分子，如：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn) 生 長(zhǎng) 因 子-α（Transforming growthfactor，TGF-α）等，從而誘導(dǎo)新生血管形成。

5.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是一類多功能的細(xì)胞因子家族，包括：VEGF-A、VEGFB、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和 胎 盤 生 長(zhǎng) 因 子（Placenta growth factor，PGF）等多個(gè)成員，其在血管生成和淋巴管生成中具有直接和間接的調(diào)控作用，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成及增加血管的通透性。在腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中，VEGF是介導(dǎo)新生血管生成的重要因素，可強(qiáng)烈促使血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而形成新的血管，已被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管生成最強(qiáng)的細(xì)胞因子，對(duì)于新生血管是必要的［23］。

5.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

包括酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，其中以堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)血管生成的作用最強(qiáng)，且其可由許多腫瘤和正常組織產(chǎn)生。既是內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原，又是內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的趨化因子［24］。

6 免疫打擊逃避

當(dāng)脫落進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中要逃過(guò)機(jī)體的免疫監(jiān)視才能存活下來(lái)，最后轉(zhuǎn)移到靶器官生長(zhǎng)。迄今已經(jīng)明了的免疫逃逸機(jī)制包括腫瘤誘導(dǎo)的抗原呈遞的減弱，免疫抑制因子的上調(diào)，增加或補(bǔ)充調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量參與到免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，這些細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，骨髓的抑制性細(xì)胞，特殊的成熟和不成熟的調(diào)節(jié)性樹(shù)突狀細(xì)胞的亞群，另外，負(fù)向共刺激信號(hào)的激活和Fas系統(tǒng)的反擊策略也是腫瘤逃避免疫殺傷的基本手段［25］。

對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)理的研究有助于人們尋找和設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法和途徑。但由于免疫逃逸機(jī)制的多樣性，又給研究臨床治療帶來(lái)難題。

7 轉(zhuǎn)移靶器官的趨化和生長(zhǎng)

腫瘤向遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移是有選擇性而并非隨機(jī)的。目前有三種理論來(lái)解釋這種歸巢現(xiàn)象：①選擇性生長(zhǎng)，即腫瘤細(xì)胞從血液循環(huán)或者淋巴循環(huán)向組織內(nèi)的滲透是廣泛存在的，但只在具有適合的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的環(huán)境中生存；②腫瘤細(xì)胞只選擇性地在歸巢器官的內(nèi)皮表面附著生長(zhǎng)；③腫瘤細(xì)胞只向產(chǎn)生特異的水溶性的吸附因子的器官趨化。Muller等［26］證實(shí)趨化因子及其受體在決定腫瘤轉(zhuǎn)移部位上起著非常重要的作用。

以上所列舉到的黏附分子、蛋白溶酶、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子等并不僅僅局限于某個(gè)步驟之內(nèi)，而是在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段有不同的表達(dá)，但共同作用于腫瘤轉(zhuǎn)移。通過(guò)對(duì)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的分子生物學(xué)機(jī)制研究，從而發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)或分子，為我們臨床治療腫瘤奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

1 1 Wiseman BS，Werb Z.Stromal effects on mammary gland development and breast cancer［J］.Science，2002，296（5570）：1046-1049.

2 Bissell MJ，Radisky D.Putting tumors in context［J］.Nat Rev Cancer，2001，1（1）：46-54.

3 黃海力，王孟薇.腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.生物技術(shù)通訊，2006，17（1）：84-87.

4 高金花，王琦，胡溢博.腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（4）：305-308.

5 梁靜.惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制及分子基礎(chǔ)［J］.武警醫(yī)學(xué)院報(bào)，2004，13（1）：53-55.

6 史洪淼，周政，王蕓，等.上皮鈣黏附素與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27（4）：280-282.

7 肖恩華.腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床放射學(xué)分冊(cè)，2000，23（6）：335-340.

8 唐雪蓮，李靜，耿美玉.整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，21（10）：1164-1166.

9 Damsky CH，Ilic D.Integrin signaling：it's where the action is［J］.Curr Opin Cell Biol，2002，14（5）：594-602.

10 張惠靜，盧曉，蔡紹皙.整合素與腫瘤［J］.腫瘤防治研究，2002，29（5）：425-427.

11 Tanabo K，Campbell SC，Alexander JP，et al.Molecular regulation of intercell ular adhesion molecule 1（ICAM-1）expression in renal cell carcinoma［J］.Urol Res，1997，25（4）：231-338.

12 冷啟新，劉執(zhí)玉，李瑞祥.黏附分子在淋巴細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮過(guò)程中的作用的研究進(jìn)展［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，1999，9（2）：37-40.

13 Roselli M，Mineo TC，Martini F，et al.Soluble selectin levels in patients with lung cancer［J］.Int J Biol Markers，2002，17（1）：56-62.

14 鄭敏娜，陸融.細(xì)胞黏附分子與肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2006，33（7）：523-526.

15 Chang C，Werb Z.The many faces of metalloproteases：cell growth，invasion，angiogenesis and metastasis［J］.Trends Cell Biol，2001，11（11）：S37-43.

16 Brinckerhoff CE，Matrisian LM.Matrixmetallop roteinases：a tail of afrog that became a prince［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（3）：207-214.

17 熊松柏，楊康.基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（11）：1850-1851.

18 Blasi F.Urokinase and urokinase receptor：aparacrine／autocrine system regulating cell migration and invasiceness［J］.Bio Essays，1993，15（2）：105-111.

19 冷啟新，李瑞祥，劉執(zhí)玉.腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.解剖科學(xué)進(jìn)展，2000，6（2）：116-120.

20 McCawley LJ，Matrisian LM.Matrix metalloproteinases：they're not just for matrix anymore?。跩］.Curr Opin Cell Biol，2001，13（5）：534-540.

21 孫青，江培洲，沈新明.腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及其調(diào)控因素研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2000，27（4）：216-218.

22 Zhang YW，Vande Woude GF.HGF／SF-met signaling in the control of branching morphogenesis and invasion［J］.J Cell Biochem，2003，88（2）：408-417.

23 Fan X，Krieg S，Kuo CJ，et al.VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium［J］.FASEB J，2008，22（10）：3571-3580.

24 佟玲，王文萍，邢玉慶.腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究進(jìn)展［J］.腫瘤學(xué)雜志，2004，10（3）：185-187.

25 侯清玉，楊秀萍.腫瘤免疫逃逸的研究進(jìn)展［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17（3）：228-232.

26 Muller A，Homey B，Soto H，et al.Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis［J］.Nature，2001，410（6824）：50-56.