瘦素與阿爾茨海默?。?/h1>
2013-08-15 00:45:17滕燕王文章夢(mèng)琦萬(wàn)莉紅
四川生理科學(xué)雜志 2013年2期
滕燕 王文 章夢(mèng)琦 萬(wàn)莉紅
（1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院09級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)基地班，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041）
1 阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)及分子機(jī)制
阿爾茨海默病是一種常見(jiàn)的老年慢性進(jìn)行性精神衰退疾病，起病隱匿。早期以輕微的認(rèn)知功能障礙及短時(shí)和空間記憶的缺失為主要表現(xiàn)，隨后逐漸發(fā)展成為以人格、情感、行為改變?yōu)橹鞯娜嫘灾悄芩ネ?，給病人及其家庭帶來(lái)極大的痛苦和負(fù)擔(dān)［1］。
AD 患者大腦的多個(gè)區(qū)域，包括邊緣系統(tǒng)（海馬和杏仁體等）、大腦皮層、小腦、腦干和脊髓，均表現(xiàn)出大量的神經(jīng)元丟失、反應(yīng)性膠質(zhì)增生以及豐富的胞內(nèi)外蛋白質(zhì)沉積［2］。其中細(xì)胞外的蛋白沉積，即淀粉樣（或老年）斑塊，其主要核心成分是分子量為4KD 的淀粉樣β（Amyloid-beta，Aβ）肽鏈。Aβ肽鏈?zhǔn)怯善淝绑w蛋白（Amyloid precursor protein，APP）在一系列溶蛋白性裂解作用下形成的片段，這些裂解酶包括α-、β-、γ-分泌酶，裂解過(guò)程發(fā)生在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層上。APP是鉚于細(xì)胞膜上的可能具有粘附分子作用的蛋白質(zhì)，其氨基端可被α-或β-分泌酶（β-Site App Cleaving Enzyme，BACE［3］）裂解產(chǎn)生不同的多肽片段。被α-分泌酶裂解后產(chǎn)生的非淀粉樣片段對(duì)神經(jīng)細(xì)胞不會(huì)造成損害。但是APP被BACE 裂解后則會(huì)產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的淀粉樣多肽。γ-分泌酶與APP作用后可以使APP跨膜區(qū)域的羧基端斷裂，致使APP 難以鑲嵌于細(xì)胞膜上。當(dāng)γ-分泌酶和BACE一起作用于APP 后，即產(chǎn)生包含39到42個(gè)氨基酸的Aβ片段，其中只有Aβ-40和Aβ-42亞型具有自我聚集成低聚物的傾向性，它們最終在細(xì)胞外聚集形成巨大的淀粉樣斑塊［4］。
淀粉樣斑塊具有細(xì)胞毒作用，可引起氧化應(yīng)激損傷，擾亂細(xì)胞內(nèi)鈣平衡和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，抑制海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP），加重興奮性氨基酸的神經(jīng)毒，誘導(dǎo)神經(jīng)元tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元凋亡，并以活化膠質(zhì)細(xì)胞的方式產(chǎn)生炎癥相關(guān)的改變，這些改變共同參與AD 腦的病理形成［5-6］。胞內(nèi)的蛋白沉積為神經(jīng)纖維纏結(jié)（Nerve Fiber Tan-gles，NFT），其主要成分為不溶于水的雙螺旋細(xì)絲狀的tau蛋白，呈高度磷酸化。Tau 蛋白（Microtubule-associated protein tau，MAPT）是存在于細(xì)胞內(nèi)的一種參與神經(jīng)元細(xì)胞骨架構(gòu)成的微管蛋白，它的活性主要被特定的磷酸化作用調(diào)節(jié)，異常的磷酸化可導(dǎo)致其自身聚集成神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)構(gòu)，失去促進(jìn)微管裝配的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩(wěn)定的作用，破壞正常的微管系統(tǒng)，使正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能損傷［7］。腦內(nèi)大量老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在是診斷AD 的重要標(biāo)準(zhǔn)［4］。因此抑制β淀粉樣斑塊和磷酸化tau蛋白的形成和促進(jìn)它們的降解成為阿爾茨海默病防治的一個(gè)重要研究方面。
2 阿爾茨海默病與脂代謝
肥胖是AD 發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素［8］，研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因上的？4等位基因的多態(tài)性表達(dá)可使AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)提升將近12倍，同時(shí)使AD 的發(fā)生年齡提早15年［9］。AD 患者通常伴隨著體重的下降和體內(nèi)膽固醇水平的減少［10］，Warren等發(fā)現(xiàn)AD 患者體內(nèi)有比正常人更低的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和更高的低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL），而且載脂蛋白E4在兩組之間有差別［11］。由此可見(jiàn)，AD 的發(fā)生與脂代謝之間有著密不可分的關(guān)系。隨后研究發(fā)現(xiàn)，AD 引起的神經(jīng)元損傷可能涉及調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)區(qū)域［12］。
3 瘦素與阿爾茨海默病
3.1 瘦素
瘦素（Leptin）被Jeffrey F.Friedman及其同事于1994年發(fā)現(xiàn)并命名，是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生［13］。瘦素在分子結(jié)構(gòu)上屬于長(zhǎng)鏈螺旋狀細(xì)胞分子，其前體由167個(gè)氨基酸殘基組成，前體的氨基末端有21個(gè)氨基酸殘基信號(hào)肽，該信號(hào)肽在血液中被酶切后成為含146個(gè)氨基酸的瘦素，分子量為16 KD。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，主要作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成等作用［14］。研究表明缺失瘦素編碼基因的大鼠食欲旺盛，體重顯著增加，出現(xiàn)病態(tài)肥胖［15］。血清瘦素被認(rèn)為是反映機(jī)體總體脂水平最好的生物指標(biāo)之一［16］。瘦素受體（Leptin recepters，LRs）是I類細(xì)胞因子受體家族的成員之一，共有LRa、LRb、LRc、LRd和LRe5種亞型。其中LRb主要表達(dá)于下丘腦，以及海馬和大腦皮層的神經(jīng)元中［17］。在LRs中，瘦素主要與胞質(zhì)區(qū)較長(zhǎng)的LRb作用，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路從而引起一系列分子效應(yīng)［18］。
3.2 瘦素與阿爾茨海默病相關(guān)性
臨床研究發(fā)現(xiàn)，正常個(gè)體中，血清瘦素水平與大腦許多區(qū)域（包括海馬區(qū)）的灰質(zhì)體積變化、認(rèn)知功能水平下降有關(guān)。Al Hazzouri等對(duì)579位平均年齡為82.6歲的老年女性進(jìn)行調(diào)查研究，通過(guò)測(cè)量她們的血清瘦素水平和身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index）發(fā)現(xiàn)，血清瘦素含量越多，發(fā)生癡呆的概率越低，因此可將瘦素水平作為更有價(jià)值的預(yù)示癡呆的一種標(biāo)準(zhǔn)［19］。中樞瘦素不足的人體常伴隨著認(rèn)知功能的缺陷和大腦多區(qū)域結(jié)構(gòu)上的異常變化［20］，更易發(fā)生腦萎縮［21］；而提高瘦素含量則能明顯增加海馬和腦干區(qū)域的灰質(zhì)體積［22］。而AD 患者體內(nèi)的瘦素水平往往較正常人群低［23］。Chiang等通過(guò)8.3年之久的縱向式研究證實(shí)，高血清瘦素水平可以提高提高腦容量而顯著減少患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)［24］。
大量的臨床前期研究也得到類似的結(jié)果。瘦素在神經(jīng)刺激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白缺失、興奮性中毒、氧化性損傷、神經(jīng)元凋亡和腫瘤壞死因子等引起的多種神經(jīng)元損傷模型中均展現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，能促進(jìn)海馬組織的神經(jīng)再生［25］。而先天性瘦素受體缺乏小鼠（db／db小鼠）則出現(xiàn)海馬組織形態(tài)上的變化和海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶功能的缺失［26］。Greco等發(fā)現(xiàn)對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠喂食瘦素可以明顯改善AD 小鼠的認(rèn)知和記憶功能，并降低Aβ蛋白水平［27］。陳江瑛等通過(guò)大鼠的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素對(duì)大鼠腦組織內(nèi)和體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元均具有神經(jīng)保護(hù)作用，腦內(nèi)注射瘦素可以明顯改善血管性癡呆大鼠的認(rèn)知功能［28］。
3.3 瘦素影響阿爾茨海默病的可能機(jī)制
大量體內(nèi)和體外的研究均表明瘦素能減少Aβ蛋白的產(chǎn)生和tau蛋白的異常磷酸化。其作用發(fā)生于多個(gè)層面。瘦素的脂解功能可以改變脂質(zhì)筏的油脂構(gòu)成進(jìn)而影響APP 的代謝［29］，根據(jù)APP及其分泌酶在細(xì)胞膜所處的環(huán)境分析，APP 插入于富含膽固醇和磷脂組成的脂質(zhì)雙層，這個(gè)局部的特殊結(jié)構(gòu)形成“筏區(qū)”。瘦素的脂解功能可以打亂筏區(qū)結(jié)構(gòu)，抑制β-／γ-分泌酶對(duì)APP的酶解作用，從而減少Aβ蛋白的形成。瘦素可以通過(guò)脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Lipoprotein receptor related protein，LRP）來(lái)增強(qiáng)APOE依賴的Aβ清除作用［30］，而？4等位基因的多態(tài)性表達(dá)可以修復(fù)這種作用［31］。
瘦素通過(guò)結(jié)合腦組織中的瘦素受體激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路（STAT3、PI3K、GSK3、ERK）影響APP 的產(chǎn)生和代謝［32］。另外，瘦素可以在某種程度上通過(guò)絲裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）增強(qiáng)門冬氨酸（N Methyl D Aspartate，NMDA）受體功能來(lái)增強(qiáng)海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)［33］。Utsunomiya等猜測(cè)AD 與一種功能性瘦素受體基因（Functional leptin receptor gene，LEPR）的多態(tài)性有關(guān)，其第223位密碼子（Gln223Arg）從谷氨酸置換成精氨酸，可以影響瘦素與瘦素受體的結(jié)合能力，進(jìn)而阻礙瘦素對(duì)APP的作用［34］。
此外，瘦素也可通過(guò)抑制糖原合成激酶3-beta（Glycogen synthase kinase3-beta，GSK3β）的作用來(lái)減少tau蛋白的異常磷酸化［35］，調(diào)節(jié)神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成而參與AD 病理的形成過(guò)程。GSK3抑制劑可以明顯阻斷瘦素對(duì)tau 蛋白的這種作用［36］。
最近研究表明，瘦素對(duì)Aβ和tau蛋白的作用均與AMPK有關(guān)，Greco 通過(guò)對(duì)人體和小鼠的體外培養(yǎng)神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［37］，瘦素對(duì)Aβ蛋白產(chǎn)生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用都依賴于AMPK 的活化作用。使用AMPK 激活劑——AICAR 直接刺激可加倍放大瘦素對(duì)神經(jīng)元Aβ蛋白產(chǎn)生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用。相反的，AMPK 抑制劑——復(fù)合物C則削減瘦素對(duì)神經(jīng)元的這種作用。因此現(xiàn)在AMPK 被建議作為新的藥物來(lái)治療阿爾茨海默病。
4 展望
盡管瘦素從基因水平到細(xì)胞水平均參與阿爾茨海默病的發(fā)生，但其具體過(guò)程尚未完全明確。另外，有研究表明血漿中瘦素水平的增加常伴隨CD34（+）祖細(xì)胞的減少，因此這兩者之間可能存在重要的分子鏈關(guān)系并介導(dǎo)AD的發(fā)生過(guò)程［8］。Manev等研究發(fā)現(xiàn)缺乏5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）的小鼠和人類均顯示出瘦素水平的增加和AD患病率的降低，因此猜測(cè)ALOX5 基因（編碼5-LOX的基因）的缺乏可能是與AD發(fā)生的密切相關(guān)的另一個(gè)重要基因［38］。因此，清楚的闡釋瘦素作用于阿爾茨海默病的機(jī)制對(duì)AD的防治具有重大的意義。
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1 阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)及分子機(jī)制
阿爾茨海默病是一種常見(jiàn)的老年慢性進(jìn)行性精神衰退疾病，起病隱匿。早期以輕微的認(rèn)知功能障礙及短時(shí)和空間記憶的缺失為主要表現(xiàn)，隨后逐漸發(fā)展成為以人格、情感、行為改變?yōu)橹鞯娜嫘灾悄芩ネ?，給病人及其家庭帶來(lái)極大的痛苦和負(fù)擔(dān)［1］。
AD 患者大腦的多個(gè)區(qū)域，包括邊緣系統(tǒng)（海馬和杏仁體等）、大腦皮層、小腦、腦干和脊髓，均表現(xiàn)出大量的神經(jīng)元丟失、反應(yīng)性膠質(zhì)增生以及豐富的胞內(nèi)外蛋白質(zhì)沉積［2］。其中細(xì)胞外的蛋白沉積，即淀粉樣（或老年）斑塊，其主要核心成分是分子量為4KD 的淀粉樣β（Amyloid-beta，Aβ）肽鏈。Aβ肽鏈?zhǔn)怯善淝绑w蛋白（Amyloid precursor protein，APP）在一系列溶蛋白性裂解作用下形成的片段，這些裂解酶包括α-、β-、γ-分泌酶，裂解過(guò)程發(fā)生在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層上。APP是鉚于細(xì)胞膜上的可能具有粘附分子作用的蛋白質(zhì)，其氨基端可被α-或β-分泌酶（β-Site App Cleaving Enzyme，BACE［3］）裂解產(chǎn)生不同的多肽片段。被α-分泌酶裂解后產(chǎn)生的非淀粉樣片段對(duì)神經(jīng)細(xì)胞不會(huì)造成損害。但是APP被BACE 裂解后則會(huì)產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的淀粉樣多肽。γ-分泌酶與APP作用后可以使APP跨膜區(qū)域的羧基端斷裂，致使APP 難以鑲嵌于細(xì)胞膜上。當(dāng)γ-分泌酶和BACE一起作用于APP 后，即產(chǎn)生包含39到42個(gè)氨基酸的Aβ片段，其中只有Aβ-40和Aβ-42亞型具有自我聚集成低聚物的傾向性，它們最終在細(xì)胞外聚集形成巨大的淀粉樣斑塊［4］。
淀粉樣斑塊具有細(xì)胞毒作用，可引起氧化應(yīng)激損傷，擾亂細(xì)胞內(nèi)鈣平衡和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，抑制海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP），加重興奮性氨基酸的神經(jīng)毒，誘導(dǎo)神經(jīng)元tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元凋亡，并以活化膠質(zhì)細(xì)胞的方式產(chǎn)生炎癥相關(guān)的改變，這些改變共同參與AD 腦的病理形成［5-6］。胞內(nèi)的蛋白沉積為神經(jīng)纖維纏結(jié)（Nerve Fiber Tan-gles，NFT），其主要成分為不溶于水的雙螺旋細(xì)絲狀的tau蛋白，呈高度磷酸化。Tau 蛋白（Microtubule-associated protein tau，MAPT）是存在于細(xì)胞內(nèi)的一種參與神經(jīng)元細(xì)胞骨架構(gòu)成的微管蛋白，它的活性主要被特定的磷酸化作用調(diào)節(jié)，異常的磷酸化可導(dǎo)致其自身聚集成神經(jīng)纖維纏結(jié)結(jié)構(gòu)，失去促進(jìn)微管裝配的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩(wěn)定的作用，破壞正常的微管系統(tǒng)，使正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能損傷［7］。腦內(nèi)大量老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在是診斷AD 的重要標(biāo)準(zhǔn)［4］。因此抑制β淀粉樣斑塊和磷酸化tau蛋白的形成和促進(jìn)它們的降解成為阿爾茨海默病防治的一個(gè)重要研究方面。
2 阿爾茨海默病與脂代謝
肥胖是AD 發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素［8］，研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因上的？4等位基因的多態(tài)性表達(dá)可使AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)提升將近12倍，同時(shí)使AD 的發(fā)生年齡提早15年［9］。AD 患者通常伴隨著體重的下降和體內(nèi)膽固醇水平的減少［10］，Warren等發(fā)現(xiàn)AD 患者體內(nèi)有比正常人更低的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和更高的低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL），而且載脂蛋白E4在兩組之間有差別［11］。由此可見(jiàn)，AD 的發(fā)生與脂代謝之間有著密不可分的關(guān)系。隨后研究發(fā)現(xiàn)，AD 引起的神經(jīng)元損傷可能涉及調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)區(qū)域［12］。
3 瘦素與阿爾茨海默病
3.1 瘦素
瘦素（Leptin）被Jeffrey F.Friedman及其同事于1994年發(fā)現(xiàn)并命名，是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生［13］。瘦素在分子結(jié)構(gòu)上屬于長(zhǎng)鏈螺旋狀細(xì)胞分子，其前體由167個(gè)氨基酸殘基組成，前體的氨基末端有21個(gè)氨基酸殘基信號(hào)肽，該信號(hào)肽在血液中被酶切后成為含146個(gè)氨基酸的瘦素，分子量為16 KD。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，主要作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成等作用［14］。研究表明缺失瘦素編碼基因的大鼠食欲旺盛，體重顯著增加，出現(xiàn)病態(tài)肥胖［15］。血清瘦素被認(rèn)為是反映機(jī)體總體脂水平最好的生物指標(biāo)之一［16］。瘦素受體（Leptin recepters，LRs）是I類細(xì)胞因子受體家族的成員之一，共有LRa、LRb、LRc、LRd和LRe5種亞型。其中LRb主要表達(dá)于下丘腦，以及海馬和大腦皮層的神經(jīng)元中［17］。在LRs中，瘦素主要與胞質(zhì)區(qū)較長(zhǎng)的LRb作用，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路從而引起一系列分子效應(yīng)［18］。
3.2 瘦素與阿爾茨海默病相關(guān)性
臨床研究發(fā)現(xiàn)，正常個(gè)體中，血清瘦素水平與大腦許多區(qū)域（包括海馬區(qū)）的灰質(zhì)體積變化、認(rèn)知功能水平下降有關(guān)。Al Hazzouri等對(duì)579位平均年齡為82.6歲的老年女性進(jìn)行調(diào)查研究，通過(guò)測(cè)量她們的血清瘦素水平和身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index）發(fā)現(xiàn)，血清瘦素含量越多，發(fā)生癡呆的概率越低，因此可將瘦素水平作為更有價(jià)值的預(yù)示癡呆的一種標(biāo)準(zhǔn)［19］。中樞瘦素不足的人體常伴隨著認(rèn)知功能的缺陷和大腦多區(qū)域結(jié)構(gòu)上的異常變化［20］，更易發(fā)生腦萎縮［21］；而提高瘦素含量則能明顯增加海馬和腦干區(qū)域的灰質(zhì)體積［22］。而AD 患者體內(nèi)的瘦素水平往往較正常人群低［23］。Chiang等通過(guò)8.3年之久的縱向式研究證實(shí)，高血清瘦素水平可以提高提高腦容量而顯著減少患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)［24］。
大量的臨床前期研究也得到類似的結(jié)果。瘦素在神經(jīng)刺激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白缺失、興奮性中毒、氧化性損傷、神經(jīng)元凋亡和腫瘤壞死因子等引起的多種神經(jīng)元損傷模型中均展現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，能促進(jìn)海馬組織的神經(jīng)再生［25］。而先天性瘦素受體缺乏小鼠（db／db小鼠）則出現(xiàn)海馬組織形態(tài)上的變化和海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶功能的缺失［26］。Greco等發(fā)現(xiàn)對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠喂食瘦素可以明顯改善AD 小鼠的認(rèn)知和記憶功能，并降低Aβ蛋白水平［27］。陳江瑛等通過(guò)大鼠的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素對(duì)大鼠腦組織內(nèi)和體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元均具有神經(jīng)保護(hù)作用，腦內(nèi)注射瘦素可以明顯改善血管性癡呆大鼠的認(rèn)知功能［28］。
3.3 瘦素影響阿爾茨海默病的可能機(jī)制
大量體內(nèi)和體外的研究均表明瘦素能減少Aβ蛋白的產(chǎn)生和tau蛋白的異常磷酸化。其作用發(fā)生于多個(gè)層面。瘦素的脂解功能可以改變脂質(zhì)筏的油脂構(gòu)成進(jìn)而影響APP 的代謝［29］，根據(jù)APP及其分泌酶在細(xì)胞膜所處的環(huán)境分析，APP 插入于富含膽固醇和磷脂組成的脂質(zhì)雙層，這個(gè)局部的特殊結(jié)構(gòu)形成“筏區(qū)”。瘦素的脂解功能可以打亂筏區(qū)結(jié)構(gòu)，抑制β-／γ-分泌酶對(duì)APP的酶解作用，從而減少Aβ蛋白的形成。瘦素可以通過(guò)脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Lipoprotein receptor related protein，LRP）來(lái)增強(qiáng)APOE依賴的Aβ清除作用［30］，而？4等位基因的多態(tài)性表達(dá)可以修復(fù)這種作用［31］。
瘦素通過(guò)結(jié)合腦組織中的瘦素受體激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路（STAT3、PI3K、GSK3、ERK）影響APP 的產(chǎn)生和代謝［32］。另外，瘦素可以在某種程度上通過(guò)絲裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）增強(qiáng)門冬氨酸（N Methyl D Aspartate，NMDA）受體功能來(lái)增強(qiáng)海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)［33］。Utsunomiya等猜測(cè)AD 與一種功能性瘦素受體基因（Functional leptin receptor gene，LEPR）的多態(tài)性有關(guān)，其第223位密碼子（Gln223Arg）從谷氨酸置換成精氨酸，可以影響瘦素與瘦素受體的結(jié)合能力，進(jìn)而阻礙瘦素對(duì)APP的作用［34］。
此外，瘦素也可通過(guò)抑制糖原合成激酶3-beta（Glycogen synthase kinase3-beta，GSK3β）的作用來(lái)減少tau蛋白的異常磷酸化［35］，調(diào)節(jié)神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成而參與AD 病理的形成過(guò)程。GSK3抑制劑可以明顯阻斷瘦素對(duì)tau 蛋白的這種作用［36］。
最近研究表明，瘦素對(duì)Aβ和tau蛋白的作用均與AMPK有關(guān)，Greco 通過(guò)對(duì)人體和小鼠的體外培養(yǎng)神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［37］，瘦素對(duì)Aβ蛋白產(chǎn)生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用都依賴于AMPK 的活化作用。使用AMPK 激活劑——AICAR 直接刺激可加倍放大瘦素對(duì)神經(jīng)元Aβ蛋白產(chǎn)生和tau蛋白異常磷酸化的抑制作用。相反的，AMPK 抑制劑——復(fù)合物C則削減瘦素對(duì)神經(jīng)元的這種作用。因此現(xiàn)在AMPK 被建議作為新的藥物來(lái)治療阿爾茨海默病。
4 展望
盡管瘦素從基因水平到細(xì)胞水平均參與阿爾茨海默病的發(fā)生，但其具體過(guò)程尚未完全明確。另外，有研究表明血漿中瘦素水平的增加常伴隨CD34（+）祖細(xì)胞的減少，因此這兩者之間可能存在重要的分子鏈關(guān)系并介導(dǎo)AD的發(fā)生過(guò)程［8］。Manev等研究發(fā)現(xiàn)缺乏5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）的小鼠和人類均顯示出瘦素水平的增加和AD患病率的降低，因此猜測(cè)ALOX5 基因（編碼5-LOX的基因）的缺乏可能是與AD發(fā)生的密切相關(guān)的另一個(gè)重要基因［38］。因此，清楚的闡釋瘦素作用于阿爾茨海默病的機(jī)制對(duì)AD的防治具有重大的意義。
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