增敏皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病的策略

吳 萌，張勁農(nóng)

(華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸科，湖北 武漢 430022)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重要疾病之一，迄今沒(méi)有滿(mǎn)意的治療方法，相當(dāng)一部分患者病情呈逐步惡化趨勢(shì)［1］。慢性吸煙或長(zhǎng)期吸入生物燃料煙霧誘發(fā)肺部慢性炎癥，是導(dǎo)致COPD的主要成因。COPD與支氣管哮喘都以氣流受限為主要特點(diǎn)，但COPD的氣流受限通常為不可逆或部分可逆。與哮喘對(duì)皮質(zhì)激素(GC)治療的良好反應(yīng)相比，GC在COPD的治療中并不能有效控制氣道炎癥的發(fā)展，也不能逆轉(zhuǎn)氣道炎癥所導(dǎo)致的肺功能下降，即對(duì)GC治療不敏感［2］，并且即使較大劑量的 GC用于治療COPD，其效果仍然微乎其微。探討增敏(或恢復(fù))GC拮抗COPD炎癥的方法值得引起我們的注意。

1 激素作用的分子學(xué)機(jī)制

GC通過(guò)與細(xì)胞漿內(nèi)受體(GRs)結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮抗炎效應(yīng)。GRs是與GC結(jié)合的唯一受體?；罨蟮腉Rs通過(guò)抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和募集組蛋白脫乙?；?(HDAC2)至炎癥基因啟動(dòng)子，催化核因子-κB(NF-κB)相關(guān)組蛋白脫乙?；?，從而沉默相關(guān)促炎基因的表達(dá)。此外，GC還可通過(guò)抑制多種炎癥因子、化學(xué)因子、黏附分子以及炎癥蛋白酶和受體等促炎癥因子的基因表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。

磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)為一蛋白酶類(lèi)家族，包括Ia、Ib、II和III三型四類(lèi)，其中以 I型 PI3Ks研究最多。Ia型PI3Ks具有PI3K-α、PI3K-(和PI3K-δ三個(gè)亞類(lèi)，Ib型 PI3K只有 PI3K-γ一個(gè)亞類(lèi)。PI3K-α、PI3K-(呈廣泛分布，PI3K-δ 和 PI3K-γ 主要分布于血液和淋巴系統(tǒng)中。Akt是PI3K直接的下游靶酶。

COPD患者通常有大量煙霧接觸史。慢性吸煙或長(zhǎng)期吸入生物燃料煙霧導(dǎo)致肺組織面臨雙重氧化應(yīng)激。首先煙霧所衍生的大量活性氧(ROS)和活性氮(RNS)直接刺激機(jī)體組織［3］，然后是煙霧中含有的ROS/RNS和其他有害顆粒，間接通過(guò)激活機(jī)體免疫防御機(jī)制，誘導(dǎo)氣道上皮、肺泡巨噬細(xì)胞和肺組織淋巴細(xì)胞等釋放促炎因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、多種含 CXC基團(tuán)的化學(xué)趨化因子(如CXCL8和IP-10等)和細(xì)胞因子(如γ-干擾素和IL-8等)，促進(jìn)中性白細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和Th17等炎性細(xì)胞在肺內(nèi)募集而形成炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)源性 ROS的過(guò)度產(chǎn)生［4，5］。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明COPD患者與健康吸煙者相比，GC抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(如IL-8)的能力明顯降低［6］。吸煙者肺泡巨噬細(xì)胞激素抵抗效應(yīng)也較非吸煙者高［7］。

肺部炎癥反應(yīng)可激活PI3K/Akt途徑，導(dǎo)致Akt絲氨酸磷酸化，催化形成控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一系列脂質(zhì)信號(hào)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、趨化以及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮調(diào)控作用［8］，其中PI3K/Akt途徑與GC的抗炎活性密切相關(guān)9。研究表明，煙霧或ROS可通過(guò)激活PI3Ks/Akt途徑降低HDAC2活性;而拮抗PI3Ks/Akt途徑或以外源性谷胱甘肽抗氧化，可阻抑煙霧或ROS所致的HDAC2活性降低，恢復(fù) GC 抗炎的敏感性［9～11］。

2 增敏(或恢復(fù))GC拮抗COPD炎癥策略

導(dǎo)致GC不敏感的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多重環(huán)節(jié)，其中氧化應(yīng)激是導(dǎo)致COPD患者對(duì)GC不敏感的重要原因，終效應(yīng)為HDAC2活性降低，GC沉默促炎基因的效應(yīng)減弱或消失［9，10，12］。

2.1 抗氧化劑 降低氧化應(yīng)激，恢復(fù)GC的敏感性，可作為探索COPD治療的首選途徑。從這個(gè)角度出發(fā)，抗氧化劑或酶抑制劑有可能恢復(fù)COPD患者對(duì)GC的反應(yīng)。

Rahman對(duì)既往文獻(xiàn)的分析表明N-乙酰半胱氨酸(NAC)、可食用多酚等抗氧化劑對(duì)COPD患者是有益的，可清除氧自由基、控制NF-κB活化、抑制炎癥基因表達(dá)等［13，14］。體外研究表明，可食用多酚白藜蘆醇及姜黃素能夠抑制NF-κB活化、組蛋白乙?；?、炎癥因子釋放，并通過(guò)上調(diào) HDAC活性增敏GC［15］。且低濃度的姜黃素即可改善人單核細(xì)胞對(duì)GC的敏感性，避免HDAC2被泛素化而降解，從而恢復(fù)HDAC2的活性，逆轉(zhuǎn)香煙煙霧及氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的 HDAC2 異常［16，17］。

Sutherland的研究表明維生素D缺乏與激素敏感性下降相關(guān)［18］。體外實(shí)驗(yàn)也表明維生素D可恢復(fù)GC敏感性，主要機(jī)制是:Leung等通過(guò)對(duì)人外周血單核細(xì)胞及C57BL小鼠的研究表明維生素D可通過(guò)上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)來(lái)抑制p38激活反應(yīng)及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)的單核巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子過(guò)程［19］;Banerjee等通過(guò)對(duì)人平滑肌細(xì)胞的研究表明維生素D在類(lèi)固醇的輔助下可以抑制氣道平滑肌細(xì)胞分泌趨化因子［20］。Xystrakis等發(fā)現(xiàn)激素抵抗患者給予維生素D治療后，CD4+T細(xì)胞對(duì)GC的反應(yīng)性明顯增加［21］。維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)激素抵抗基因的表達(dá)增敏GC，尚需更多的臨床研究明確維生素D在臨床治療中對(duì)GC敏感性的影響。然而值得注意的是，目前已知的抗氧化劑生物利用度不高，也不易在肺部達(dá)到有效的藥物濃度，從而限制了抗氧化劑的大量使用。若能克服上述問(wèn)題，同時(shí)注意積極開(kāi)發(fā)新型抗氧化劑，則抗氧化劑在增敏GC方面會(huì)發(fā)揮更重要的作用。

2.2 恢復(fù)HDAC2的功能

2.2.1 茶堿通過(guò)拮抗PI3Ks/Akt途徑恢復(fù)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的GC抗炎失敏［11，22］低濃度的茶堿即可提高HDAC2的活性和表達(dá)來(lái)恢復(fù)COPD患者肺巨噬細(xì)胞HDAC2的活性和表達(dá)以及對(duì)GC的反應(yīng)［23］。Ford通過(guò)對(duì)30例COPD患者的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)低劑量的茶堿即可通過(guò)直接激活HDACs來(lái)扭轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的激素抵抗［24］。此外，茶堿還可通過(guò)抑制PI3Kδ在氧化應(yīng)激時(shí)的活化來(lái)恢復(fù)激素的功能，達(dá)到增加GC拮抗COPD炎癥時(shí)的抗炎作用［11］。HDAC抑制劑-曲古抑菌素A可逆轉(zhuǎn)茶堿對(duì)HDAC2的活性和表達(dá)的作用，也從側(cè)面印證了茶堿增敏GC的作用。雖然茶堿劑量不受COPD嚴(yán)重程度的影響［25］，但由于其具有明顯的多系統(tǒng)副作用，臨床應(yīng)用有下降的趨勢(shì)。

2.2.2 磷酸肌醇-3-激酶-δ(PI3Kδ)在COPD患者激素反應(yīng)性受損過(guò)程中發(fā)揮重要作用 PI3Kδ抑制劑IC87114、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑可通過(guò)抑制PI3Kδ信號(hào)通路恢復(fù)GC敏感性［26］。去甲替林是二苯環(huán)庚二烯三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，為阿米替林的主要活性代謝產(chǎn)物，可輔助COPD患者戒煙，業(yè)已表明可顯著改善呼吸癥狀［27］。Rossios等的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明去甲替林可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激激活的的PI3Kδ酶的活性來(lái)恢復(fù)GC的敏感性，去甲替林與激素合用可能是治療激素不敏感型COPD的一種有效方式，并且產(chǎn)生此種效應(yīng)的藥物濃度不高于目前用于治療抑郁癥的藥物濃度，然而還需進(jìn)一步的臨床研究明確其增敏 GC 的作用［9］。

2.2.3 Nrf2是調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子 氧化應(yīng)激可通過(guò)PI3K信號(hào)通路激活Nrf2［28］。Malhotra等的研究表明在COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞中HDAC2的亞硝基化增多導(dǎo)致其活性降低，小分子Nrf2激活劑萊菔硫烷可使HDAC2去甲基化從而恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)激素的敏感性。盡管這種作用是谷胱甘肽依賴(lài)性的，但為我們?cè)雒羝べ|(zhì)激素提供了一個(gè)全新的藥物靶點(diǎn)［10］。大環(huán)內(nèi)酯藥物可通過(guò)增加HDAC2的活性來(lái)逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所致的GC抵抗，其機(jī)制似乎是通過(guò)抑制NF-κB和其他轉(zhuǎn)錄因子來(lái)抑制炎癥，而這種作用可能與其抗生素的作用并不相關(guān)，目前正在研發(fā)多種非抗生素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯抗炎藥物［29］。

2.2.4 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是細(xì)胞內(nèi)重要的激酶系統(tǒng) MAPK主要家族成員包括ERK、p38及JNK，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及腫瘤形成至關(guān)重要。MAPK可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，GR誘導(dǎo)的抗炎蛋白MKP-1是維持p38 MAPK mRNA 穩(wěn)定性甚為重要的阻抑物之一［30，31］。MKP-1的減少在激素抵抗中發(fā)揮重要作用［32］。Mercado等的研究表明:GR-絲氨酸226的高度磷酸化可抑制核轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)錄子活性，p38γ則可抑制GR-絲氨酸226的磷酸化過(guò)程。因此，選擇性的抑制p38 MAPK可能會(huì)增加GC的敏感性，可作為未來(lái)藥物治療的一個(gè)研究方向，但需注意藥物的毒副作用。

2.2.5 磷酸二酯酶(PDE)PDE至少有11個(gè)亞型，主要在免疫和炎癥細(xì)胞上表達(dá)，而對(duì)炎癥調(diào)控可能有影響的亞型有 PDE3、PDE4和 PDE7，其中以PDE4表達(dá)最強(qiáng)［33］。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)抑制PDE3和PDE4可防止氧化應(yīng)激或香煙提取物導(dǎo)致的HDAC活性降低，恢復(fù) GC的敏感性［34］，提示非特異性PDE抑制劑具有阻抑氧化應(yīng)激降低HDAC活性從而恢復(fù)GC抗炎敏感性的作用。最近Ortiz及其同事的體外研究［35］表明，PDE4抑制劑咯利普蘭可上調(diào)GR-α的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的GR-β表達(dá)。盡管咯利普蘭不能改變HDAC的活性，但可抑制組蛋白乙?；?HAT)的活性。GC可降低PDE4的表達(dá)，與咯利普蘭合用后的重疊效應(yīng)對(duì)未來(lái)治療激素不敏感型COPD具有潛在的價(jià)值。

2.2.6 己酮可可堿(PTX)PTX與茶堿一樣，同屬黃嘌呤衍生物，主要用于治療外周循環(huán)障礙性疾病，副作用輕微，患者耐受性良好。目前有研究表明PTX具有顯著抗炎、抗免疫和非特異性拮抗PDE的作用［36］。PTX 對(duì) PDE3、PDE4和 PDE 7均有不同程度的抑制作用，而對(duì)PDE4作用最強(qiáng)［37］。在實(shí)驗(yàn)性心衰的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PTX可通過(guò)抑制炎癥因子而降低氧化應(yīng)激［38］，并且在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力的動(dòng)物研究證實(shí)，PTX具有增敏GC抗炎效應(yīng)［39］。早在2003年，我們的實(shí)驗(yàn)就表明，PTX可有效阻抑慢性吸煙導(dǎo)致的肺氣腫［40］。近年來(lái)，我們通過(guò)吸煙肺氣腫動(dòng)物模型，對(duì)PTX的抗炎機(jī)制進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)PTX具有較為廣泛的抗炎作用，除了拮抗TNF-α，還可抑制化學(xué)趨化因子受體CXCR3和配體 IP-10表達(dá)［41］，阻抑煙霧暴露誘導(dǎo)的Th1極化炎癥，甚至可調(diào)節(jié)炎癥向修復(fù)性反應(yīng)轉(zhuǎn)變［42，43］。遺憾的是，目前仍匱乏 PTX 用于 COPD 患者激素抵抗治療的研究。因此，PTX聯(lián)合GC是否對(duì)COPD有效，非常值得進(jìn)一步探討。

2.2.7 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑 如環(huán)孢素、他克莫司，抑制巨噬細(xì)胞游走抑制因子及P-糖蛋白等治療方法可能增敏GC，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

2.3 非藥物治療 激素抵抗與吸煙、肥胖［32］、應(yīng)激等因素相關(guān)，Sutherland的研究也表明體重指數(shù)與血清中維生素D的水平密切負(fù)相關(guān)［18］，因此在以后的治療中我們也應(yīng)當(dāng)更加重視非藥物干預(yù)的價(jià)值，加強(qiáng)預(yù)防醫(yī)學(xué)在衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用，形成全社會(huì)強(qiáng)身健體的良好氛圍。

總之，隨著人們對(duì)GC拮抗COPD炎癥相關(guān)分子機(jī)制的深入研究，我們相信將會(huì)為探討增敏(或恢復(fù))GC拮抗COPD炎癥的效果和機(jī)制提供更加重要的理論支撐，而未來(lái)可應(yīng)用于增敏GC的臨床藥物也會(huì)越來(lái)越多，對(duì)提高COPD患者使用GC的療效，制定COPD患者的治療方案以及改善COPD患者的預(yù)后都將提供重要的臨床價(jià)值。

［1］Vestbo J，Edwards LD，Scanlon PD，etal.Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD［J］.N Engl JMed，2011，365:1184-1192.

［2］Adcock IM，Marwick J，CasolariP，etal.Mechanisms of corticosteroid resistance in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease(COPD)［J］.Curr Pharm Des，2010，16:3554-3573.

［3］Church DF，PryorWA.Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications［J］.Environ Health Perspect，1985，64:111-126.

［4］Ciencewicki J，Trivedi S，Kleeberger SR.Oxidants and the pathogenesis of lung diseases［J］.JAllergy Clin Immunol，2008，122:456-468.

［5］DomejW，F(xiàn)oldes-Papp Z，F(xiàn)logel E，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and oxidative stress［J］.Curr Pharm Biotechnol，2006，7:117-123.

［6］Culpitt SV，Rogers DF，Shah P，et al.Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2003，167:24-31.

［7］Russell RE，Culpitt SV，DeMatos C，etal.Release and activity ofmatrixmetalloproteinase-9 and tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 by alveolarmacrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2002，26:602-609.

［8］Ito K，Caramori G，Adcock IM.Therapeutic potential of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors in inflammatory respiratory disease［J］.JPharmacol Exp Ther，2007，321:1-8.

［9］Mercado N，To Y，Ito K，etal.Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of phosphoinositide-3-kinase-delta［J］.J Pharmacol Exp Ther，2011，337:465-470.

［10］Malhotra D，Thimmulappa RK，Mercado N，et al.Denitrosylation of HDAC2 by targeting Nrf2 restores glucocorticosteroid sensitivity in macrophages from COPD patients［J］.J Clin Invest，2011，121:4289-4302.

［11］To Y，Ito K，Kizawa Y，et al.Targeting phosphoinositide-3-kinasedelta with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，182:897-904.

［12］Rajendrasozhan S，Yang SR，Edirisinghe I，et al.Deacetylases and NF-kappaB in redox regulation of cigarette smoke-induced lung inflammation:epigenetics in pathogenesis of COPD［J］.Antioxid Redox Signal，2008，10:799-811.

［13］Cai S，Chen P，Zhang C，et al.Oral N-acetylcysteine attenuates pulmonary emphysema and alveolar septal cell apoptosis in smoking-induced COPD in rats［J］.Respirology，2009，14:354-359.

［14］Rahman I.Antioxidant therapeutic advances in COPD［J］.Ther Adv Respir Dis，2008，2:351-374.

［15］Rahman I，Adcock IM.Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD［J］.Eur Respir J，2006，28:219-242.

［16］Meja KK，Rajendrasozhan S，Adenuga D，et al.Curcumin restores corticosteroid function in monocytes exposed to oxidants bymaintaining HDAC2［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2008，39:312-323.

［17］Barnes PJ.Role of HDAC2 in the pathophysiology of COPD［J］.Annu Rev Physiol，2009，71:451-464.

［18］Sutherland ER，Goleva E，Jackson LP，et al.Vitamin D levels，lung function，and steroid response in adult asthma［J］.Am JRespir Crit Care Med，2010，181:699-704.

［19］Zhang Y，Leung DY，Richers BN，et al.Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1［J］.J Immunol，2012，188:2127-2135.

［20］Banerjee A，Damera G，Bhandare R，etal.Vitamin D and glucocorticoids differentiallymodulate chemokine expression in human airway smooth muscle cells［J］.Br JPharmacol，2008，155:84-92.

［21］Xystrakis E，Kusumakar S，Boswell S，et al.Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients［J］.JClin Invest，2006，116:146-155.

［22］Sinn B，Tallen G，Schroeder G，etal.Caffeine confers radiosensitization of PTEN-deficientmalignant glioma cells by enhancing ionizing radiation-induced G1 arrest and negatively regulating Akt phosphorylation［J］.Mol Cancer Ther，2010，9:480-488.

［23］Cosio BG，Tsaprouni L，Ito K，et al.Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages［J］.JExp Med，2004，200:689-695.

［24］Ford PA，Durham AL，Russell RE，et al.Treatment effects of lowdose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD［J］.Chest，2010，137:1338-1344.

［25］Barnes PJ，Stockley RA.COPD:current therapeutic interventions and future approaches［J］.Eur Respir J，2005，25:1084-1106.

［26］Rossios C，To Y，Osoata G，et al.Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition［J］.Br JPharmacol，2012，167:775-786.

［27］Borson S，McDonald GJ，Gayle T，etal.Improvement inmood，physical symptoms，and function with nortriptyline for depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Psychosomatics，1992，33:190-201.

［28］Papaiahgari S，Zhang Q，Kleeberger SR，et al.Hyperoxia stimulates an Nrf2-ARE transcriptional response via ROS-EGFR-PI3K-Akt/ERK MAP kinase signaling in pulmonary epithelial cells［J］.Antioxid Redox Signal，2006，8:43-52.

［29］Barnes PJ.Emerging pharmacotherapies for COPD［J］.Chest，2008，134:1278-1286.

［30］Clark AR，Dean JL，Saklatvala J.Post-transcriptional regulation of gene expression bymitogen-activated protein kinase p38［J］.FEBS Lett，2003，546:37-44.

［31］Quante T，Ng YC，Ramsay EE，et al.Corticosteroids reduce IL-6 in ASM cells via up-regulation of MKP-1［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2008，39:208-217.

［32］Sutherland ER，Goleva E，King TS，et al.Cluster analysis of obesity and asthma phenotypes［J］.PLoSOne，2012，7:e36631.

［33］Essayan DM.Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE)inhibitorsand immunomodulation［J］.BiocheWm Pharmacol，1999，57:965-973.

［34］Milara J，Navarro A，Almudever P，et al.Oxidative stress-induced glucocorticoid resistance is prevented by dual PDE3/PDE4 inhibition in human alveolar macrophages［J］.Clin Exp Allergy，2011，41:535-546.

［35］Ortiz JL，Milara J，Lluch J，et al.Phosphodiesterase-4 inhibition improves corticosteroid insensitivity in pulmonary endothelial cells under oxidative stress［J］.Allergy，2013，68:64-73.

［36］Hoebe KH，Gonzalez-Ramon N，Nijmeijer SM，et al.Differential effects of pentoxifylline on the hepatic inflammatory response in porcine liver cell cultures.Increase in inducible nitric oxide synthase expression［J］.Biochem Pharmacol，2001，61:1137-1144.

［37］Aricha R，F(xiàn)eferman T，Souroujon MC，et al.Overexpression of phosphodiesterases in experimental autoimmunemyasthenia gravis:suppression of disease by a phosphodiesterase inhibitor［J］.FASEB J，2006，20:374-376.

［38］Guggilam A，Haque M，Kerut EK，et al.TNF-alpha blockade decreases oxidative stress in the paraventricular nucleusand attenuates sympathoexcitation in heart failure rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293:H599-609.

［39］Menon RT，F(xiàn)eferman T，Aricha R，et al.Suppression of experimental autoimmunemyasthenia gravisby combination therapy:pentoxifylline as a steroid-sparing agent［J］.JNeuroimmunol，2008，201-202:128-135.

［40］Zhang J，Tao X，Xie J，et al.Prophylactic anti-inflammation inhibits cigarette smoke-induced emphysema in guinea pigs［J］.JHuazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2003，23:365-368.

［41］Wang Z，Chen YW，Zhang JN，et al.Pentoxifylline attenuates cigarette smoke-induced overexpression of CXCR3 and IP-10 in mice［J］.Chin Med J(Engl)，2012，125:1980-1985.

［42］Wang Z，Zhang JN，Hu XF，et al.Effects of pentoxifylline on Wnt/beta-catenin signaling in mice chronically exposed to cigarette smoke［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123:2688-2694.

［43］張勁農(nóng)，汪錚，施維，等.己酮可可堿誘導(dǎo)吸煙肺纖維化的機(jī)制［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25(2):333-337.