帕羅西汀與抗精神病藥物的相互作用

段桂花 陳福新 綜述 本刊審校

帕羅西汀作為一種選擇性5－羥色胺(5－HT)再攝取抑制劑(SSRIs)，由于療效確切，安全性高，不良反應(yīng)少，而廣泛應(yīng)用于抑郁癥、強(qiáng)迫癥等疾病的治療。本文就其與抗精神病藥物之間的相互作用綜述于后。

1 藥物代謝學(xué)

口服后可完全吸收，有首關(guān)效應(yīng)，食物和藥物均不影響其吸收。口服后約5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度，多次給藥7～14 天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度為50～100%，蛋白結(jié)合率為95%，其在體內(nèi)大部分經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)2D6 酶代謝，代謝物無生物活性，本品約64%由尿排出(2%為原形藥物)，36%經(jīng)膽汁從糞便中排出(原形藥不足1%)。本品的各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體差異較大，成年患者的平均消除半衰期約為24小 時(shí)，老年人的半衰期可延長，血藥濃度也較成人高，嚴(yán)重腎損害的患者消除半衰期也可顯著延長，血藥峰濃度及藥時(shí)曲線下面積(AUC)值也明顯升高。肝病患者僅在連續(xù)給藥后才發(fā)現(xiàn)清除率下降，故肝腎病患者應(yīng)用本品，宜從小劑量開始，逐漸增量。

2 與抗精神病藥物的相互作用

2.1 與典型抗精神病藥物的相互作用

2.1.1 與氯丙嗪聯(lián)用 葛小錨等［1］對(duì)21例經(jīng)多種抗精神病藥治療無效的精神分裂癥病人采用帕羅西汀聯(lián)用氯丙嗪治療，結(jié)果顯示聯(lián)用具有協(xié)同作用，對(duì)陰性癥狀具有調(diào)節(jié)和激活作用。帕羅西汀和氯丙嗪的同功酶代謝是屬于同一類型，前者可抑制CYP450 酶的活性，合用可能會(huì)影響氯丙嗪的代謝，導(dǎo)致氯丙嗪的清除率下降、半衰期延長，使血藥濃度升高，引起中毒，合用時(shí)必須減少藥物劑量，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

2.1.2 與奮乃靜聯(lián)用 奮乃靜主要經(jīng)1A2 和2D6 酶代謝，次要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝，帕羅西汀輕度抑制1A2 酶、重度抑制2D6 和3A4 酶，輕度抑制2C19 酶，從而抑制奮乃靜代謝，理論上增加奮乃靜血濃度。給健康志愿者服帕羅西汀，能增加單劑量奮乃靜達(dá)峰濃度2～13 倍，伴相關(guān)不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、錐體外系不良反應(yīng)和精神運(yùn)動(dòng)性操作損害，丁曉燁［2］報(bào)道奮乃靜與帕羅西汀合用可致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。因此，兩藥不宜聯(lián)用，合用時(shí)必須減小藥物劑量，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

2.1.3 與舒必利聯(lián)用 王學(xué)軍等［3］將伴有精神病性癥狀的抑郁癥42例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，分別采用帕羅西汀配合小量舒必利及單用帕羅西汀治療，療程8 周，治療前及治療1、2、4、8 周采用漢密爾頓抑郁量表－17(HAMD－17)項(xiàng)進(jìn)行評(píng)定，并根據(jù)HAMD 減分率評(píng)定療效。結(jié)果顯示治療組有效17例(80.95%)，對(duì)照組有效14例(66.67%)，治療組有效率高于對(duì)照組(P＜0.01)。作者認(rèn)為帕羅西汀配合小量舒必利治療伴有精神病性癥狀的抑郁癥臨床療效較好。杜貴平等［4］將符合入組的90例患者隨機(jī)分為帕羅西汀聯(lián)合舒必利組和帕羅西汀組各45例，于治療前和第1、4、8 周末采用HAMD－17項(xiàng)評(píng)定疾病嚴(yán)重程度和療效，采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定藥物不良反應(yīng)，結(jié)果顯示治療組治療第1 周末及第8 周末的HAMD－17項(xiàng)總分明顯低于對(duì)照組，不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作者認(rèn)為帕羅西汀聯(lián)合舒必利治療女性更年期抑郁障礙起效時(shí)間較快，抗抑郁作用較強(qiáng)。

2.1.4 與癸酸氟哌啶醇聯(lián)用 奈效禎等［5］對(duì)33例難治性強(qiáng)迫癥患者給予帕羅西汀聯(lián)合癸酸氟哌啶醇治療，并觀察12 周。于治療前及治療后第4周、8 周、12 周末采用耶魯－布朗強(qiáng)迫癥量表(Y－BOCS)評(píng)定強(qiáng)迫癥狀，社會(huì)功能缺陷篩選量表評(píng)定社會(huì)功能康復(fù)狀況，TESS 評(píng)定不良反應(yīng)，結(jié)果為治療12 周末顯效率為63.6%，強(qiáng)迫癥量表總分、強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為因子分及社會(huì)功能缺陷篩選量表總分隨著治療時(shí)間的延續(xù)均呈持續(xù)性下降，治療8 周末均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，12 周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對(duì)癥處理可緩解或消失，作者認(rèn)為帕羅西汀聯(lián)合癸酸氟哌啶醇治療難治性強(qiáng)迫癥療效顯著，安全性高，依從性好。帕羅西汀重度抑制2D6 和3A4 酶，氟哌啶醇主要經(jīng)3A4 酶、2D6酶代謝，兩者聯(lián)用理論上會(huì)增加氟哌啶醇的血藥濃度，應(yīng)引起高度重視。

2.1.5 與甲硫噠嗪聯(lián)用 甲硫噠嗪主要經(jīng)1A2酶、2D6 酶代謝，也有認(rèn)為甲硫噠嗪主要經(jīng)2D6 酶代謝，次要經(jīng)2C9、2C19 酶代謝，帕羅西汀重度抑制2D6 和3A4 酶，輕度抑制2C19 酶和1A2 酶，由于兩藥影響的酶較多，聯(lián)用容易產(chǎn)生相互作用。對(duì)甲硫噠嗪與帕羅西汀的相互作用曾報(bào)道，1例服用甲硫噠嗪50mg的病人，給予帕羅西汀20mg后，24小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)［6］，因此，兩者應(yīng)避免同時(shí)使用。

2.2 與非典型抗精神病藥物的相互作用

2.2.1 與氯氮平聯(lián)用 氯氮平經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 1A2、2D6 代謝，代謝途徑有環(huán)氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等，帕羅西汀可抑制肝細(xì)胞色素P450 2D6、2C 和3A，與氯氮平合用時(shí)，可影響其代謝，使氯氮平及其代謝物去甲氯氮平的穩(wěn)態(tài)血濃度顯著升高［7］。丁小兵等［8］將以陰性癥狀為主、單用氯氮平的住院精神分裂癥病人58例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，分別加用帕羅西汀和安慰劑治療，療程12 周，使用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)和TESS 評(píng)定，在治療前和治療4、8、12 周末各評(píng)定一次。結(jié)果顯示，兩組療效相當(dāng)(P＞0.05)，兩組治療前后PANSS 總分、陰性因子分評(píng)分比較，顯效時(shí)間均在用藥8 周后，12 周末研究組PNASS 總分、陰性因子分明顯低于治療前，而且兩組間比較顯示研究組陰性因子分比對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，帕羅西汀合并氯氮平可顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀，且不良反應(yīng)少。

2.2.2 與利培酮聯(lián)用 Erzegovesi 等［9］從生物學(xué)和遺傳學(xué)的觀點(diǎn)提出，強(qiáng)迫癥是一組異源性障礙，對(duì)于SSRIs 療效不佳的某些強(qiáng)迫癥亞型，應(yīng)該合并使用多巴胺拮抗劑或者非典型抗精神病藥，如利培酮，奧氮平等。劉曉峰等［10］將40例強(qiáng)迫癥患者隨機(jī)分為利培酮合并帕羅西汀組和帕羅西汀組，治療8 周，采用Y－BOCS、HAMA、HAMD 評(píng)定療效，治療結(jié)束時(shí)兩組Y－BOCS、HAMA、HAMD的評(píng)分均顯著降低，尤以合用利培酮明顯，作者認(rèn)為利培酮合并帕羅西汀治療強(qiáng)迫癥可增效。張華等［11］對(duì)56例經(jīng)過帕羅西汀40～60mg/d 治療4個(gè)月療效不佳的強(qiáng)迫癥病人，在繼續(xù)服用帕羅西汀的基礎(chǔ)上加用利培酮，取得較好的效果，有效率為67.9%。然而，帕羅西汀同樣會(huì)抑制CYP450酶的活性，影響利培酮的代謝，導(dǎo)致利培酮的清除率下降、半衰期延長，使血藥濃度升高，引起中毒，合用時(shí)必須減小藥物劑量，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

2.2.3 與奧氮平聯(lián)用 在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物無法透過血腦屏障，在肝臟經(jīng)肝藥酶CYP 1A2 和2D6 代謝，次要經(jīng)3A4 酶代謝，形成無活性的10－N－葡萄糖醛酸和N－去甲基奧氮平。帕羅西汀可抑制肝細(xì)胞色素P450 2D6、2C、3A，與奧氮平合用時(shí)，可影響其代謝，使奧氮平及其代謝物N－去甲基奧氮平的穩(wěn)態(tài)血濃度顯著升高。劉發(fā)榮等［12］將70例抑郁癥患者隨機(jī)分為帕羅西汀組(單用組)和帕羅西汀合用奧氮平組(合用組)。共觀察8 周，于治療前，治療后1、2、4、6、8周末采用HAMD、TESS 評(píng)定療效及不良反應(yīng)，并隨訪1年，觀察其1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。研究顯示，帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，提高了抗抑郁藥本身起效慢的特點(diǎn)，并能迅速改善睡眠障礙和焦慮/軀體化癥狀，對(duì)復(fù)發(fā)率無明顯影響。劉彩興等［13］的研究也提示帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，可提高療效，能迅速改善睡眠障礙和軀體化癥狀，但聯(lián)用組體重增加、嗜睡、頭暈明顯高于單用組。

2.2.4 與喹硫平聯(lián)用 李玉煥等［14］將60例符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD－3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組。合并組給予帕羅西汀合并喹硫平治療，單用組單用帕羅西汀治療，治療8 周后評(píng)價(jià)療效及安全性。結(jié)果兩組改善抑郁癥狀的起效時(shí)間相似，合并組治療8 周末HAMD 評(píng)分分值下降較單用組明顯，兩組的顯效率存在顯著差異，合并組顯效率高。結(jié)論為帕羅西汀聯(lián)用喹硫平治療抑郁癥療效優(yōu)于單用帕羅西汀。

2.2.5 與阿立哌唑聯(lián)用 李進(jìn)［15］將50例青少年學(xué)生強(qiáng)迫癥患者隨機(jī)分為帕羅西汀組和聯(lián)合用藥組，帕羅西汀組患者接受帕羅西汀治療，聯(lián)合用藥組在帕羅西汀的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑治療，療程均為8 周，治療前、治療4 周和8 周末分別采用Y－BOCS 和HAMD 評(píng)分，停止治療后采用TESS評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果為治療4 周、8 周末，聯(lián)合用藥組患者的Y－BOCS 評(píng)分、HAMD 評(píng)分均低于帕羅西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療4周末兩組療效間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療8 周末聯(lián)合用藥組的臨床療效高于帕羅西汀組，治療結(jié)束時(shí)兩組TESS 評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)患者的學(xué)習(xí)無明顯影響。作者認(rèn)為帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療青少年學(xué)生強(qiáng)迫癥的療效優(yōu)于單用帕羅西汀，且不增加不良反應(yīng)，對(duì)學(xué)生學(xué)習(xí)也無明顯影響。殷軍波等［16］將64例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組(帕羅西汀合并阿立哌唑)和對(duì)照組(單用帕羅西汀)，每組各32例，觀察8 周，于治療前和治療1、2、4 及8 周末采用HAMD－17 評(píng)定療效，用TESS 評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果治療組顯效率為68.75%，對(duì)照組為46.8%，治療組從第2 周末起HAMD 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作者認(rèn)為阿立哌唑合并帕羅西汀治療不伴精神病性癥狀的難治性抑郁癥較單用帕羅西汀的療效好，且不良反應(yīng)少。

帕羅西汀重度抑制2D6 和3A4 酶，輕度抑制2C19 酶和1A2 酶，3A4 和CYP 2D6 參與阿立哌唑的代謝，帕羅西汀可抑制阿立哌唑清除，使其血藥濃度升高。臨床聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測阿立哌唑的血藥濃度，適當(dāng)減小藥物劑量，并注意藥物的相互作用。

2.2.6 與齊拉西酮聯(lián)用 余柳霞［17］等將64例抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，分別給于帕羅西汀聯(lián)合齊拉西酮(研究組為32例)和單用帕羅西汀治療(對(duì)照組為32例)，療程8 周，于治療前及治療后的第1、2、4、6、8 周末分別采用漢密爾頓抑郁量表和TESS 評(píng)定療效及不良反應(yīng)，并隨訪1年，觀察1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率，結(jié)果帕羅西汀合用小劑量齊拉西酮療效顯著，兩組治療后1、2、4 周HAMD 評(píng)分差異有顯著性，TESS 評(píng)分及1年內(nèi)復(fù)發(fā)率差異無顯著性，作者認(rèn)為帕羅西汀合用小劑量齊拉西酮治療抑郁癥可提高療效，安全性良好，對(duì)復(fù)發(fā)率無影響。

齊拉西酮主要經(jīng)醛氧化酶代謝，1/3的經(jīng)3A4酶代謝，帕羅西汀重度抑制2D6 和3A4 酶，輕度抑制2C19 酶和1A2 酶，理論上可抑制齊拉西酮的代謝，增加其血藥濃度，臨床聯(lián)用時(shí)應(yīng)該注意觀察藥物相互作用。

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