1，4-二氫吡啶衍生物的綠色合成研究

馮蕓 齊建

（周口市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢驗(yàn)測試中心，河南周口466000）

前言

1, 4-二氫吡啶衍生物是一類重要的有機(jī)化合物，具有很好的生理活性，在生物、醫(yī)藥等方面有廣泛應(yīng)用, 臨床上不僅用于治療高血壓、心絞痛和動(dòng)脈粥狀硬化等心腦血管疾病[1]，而且用于治療腸胃疾病及治療肺動(dòng)脈高壓和癲癇病的輔助藥物[2,3]。該類化合物的合成通常采用 Hantzsch 反應(yīng)，但該合成路線具有反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)率低等弊端[4]。 近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道合成該類化合物的新方法和新路線，但仍然存在諸如反應(yīng)溫度要求較高、使用毒性較高的溶劑和昂貴的催化劑、分離難度較大、產(chǎn)率低等缺點(diǎn)，不符合綠色化學(xué)發(fā)展的要求。因此，改進(jìn)其合成方法以及合成新的1,4-二氫吡啶化合物已成為研究者廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

近十年來，不斷有新的綠色合成的方法見諸報(bào)道。陳維一等[5]用碳酸氫銨代替濃氨水合成了一系列1，4-二氫吡啶衍生物，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)率。屠樹江等[6]應(yīng)用微波輻射技術(shù)一步合成4-芳基-1, 4-二氫吡啶衍生物，反應(yīng)時(shí)間短, 產(chǎn)率優(yōu)良, 后處理方便，無污染。史達(dá)清[7]報(bào)道了在氯化三乙基芐基銨( TEBA)催化下在水中一步合成了4-芳基-1, 4-二氫吡啶衍生物，具有產(chǎn)率高、污染少、環(huán)境友好等特點(diǎn)。蔡小華等[8]以碳酸氫銨、醛和1，3-二羰基化合物為原料，于70 ℃利用碳酸氫銨受熱分解提供Hantzsch 合成反應(yīng)所需的氨，縮合反應(yīng)得到1, 4-二氫吡啶類化合物。在此研究基礎(chǔ)上，我們通過苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氫銨在無溶劑條件下獲得2, 6-二甲基-4-苯基-3, 5-二乙氧基羰基-1, 4-二氫吡啶，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的綠色合成。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

所用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛、碳酸氫銨、乙醇均為分析純，使用前未進(jìn)一步純化，薄層層析采用GF254硅膠板(青島海洋化工廠)。實(shí)驗(yàn)所用儀器有DF-1型集熱式磁力加熱攪拌器，Brucker Vector22型紅外光譜儀測定，KBr壓片Bruker Avance 400MHz型核磁共振儀測定(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3)。

1.2 目標(biāo)化合物的合成步驟

分別稱取1.006g苯甲醛、2.600g乙酰乙酸乙酯和1.580g碳酸氫銨，依次加入到裝有回流裝置的三頸圓底燒瓶中，水浴條件下加熱到70 ℃，恒溫回流反應(yīng)1 h, 反應(yīng)進(jìn)程用薄層色譜監(jiān)控，在紫外燈下照射出現(xiàn)新產(chǎn)物點(diǎn)，待反應(yīng)結(jié)束后撤去水浴。將混合物冷卻至室溫，往混合物中加入50 mL冷水劇烈攪拌10 min， 在分液漏斗中分離出水層,將有機(jī)相用適量乙醇溶解，無水硫酸鎂干燥過夜。過濾出干燥劑，將有機(jī)相減壓蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物為白色針狀透明晶體2, 6-二甲基-4-苯基-3, 5-二乙氧基羰基-1, 4-二氫吡啶，收率81.4%。m.p.158-160 ℃與文獻(xiàn)一致。1 H NMR ( 400MHz，CDCl3 )：δ(ppm) 1.24( t，J = 7. 2 Hz，6H，2 ×

CH3)，2.38( s，6H，2 ×CH3)，3.98-4. 25( q， J= 7. 2Hz，4H， 2×CH2O)，5. 00( s，1H， CH)，5. 60( brs，1H，NH)，7.20-7.60( m， 5H，ArH)。IR ( KBr):ν（cm-1）3320，2960，1720， 1650，1507，1370，1310，1206，1115，1060，1010，720 。

2 結(jié)果與討論

在無溶劑條件下，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氫銨為原料于70 ℃反應(yīng)，高收率地合成2, 6-二甲基-4-苯基-3, 5-二乙氧基羰基-1, 4-二氫吡啶，通過水洗、減壓蒸餾分離出純度較高的目標(biāo)產(chǎn)物。該方法原料價(jià)廉易得、反應(yīng)無須溶劑、時(shí)間短、產(chǎn)率高以及純化分離處理簡單，對(duì)于其他1, 4-二氫吡啶衍生物的合成具有理論研究價(jià)值和潛在的應(yīng)用前景。

[1] 仉文升，李安良.藥物化學(xué).北京：高等教育出版社，1999.

[2] Hantzsch, A. [J].Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 1 , 213-215．

[3] Sabitha, G. ; Reddy, G. S. K. K. ;etal. A novel TMSI-mediated synthesis of Hantzsch 1,4-dihydropyridines at ambient temperature [J].Tetrahedron Lett. 2003, 44（21）, 4129-4131.

[4] 楊貫羽，宋延林,等. 1, 4-二氫吡啶類化合物的合成[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，1996， 28( 3): 86-89.

[5] 陳維一，陸軍,等. 微波輻射下2, 6-二甲基-3, 5 -二甲氧羰基-4-二茂鐵基-1, 4-二氫吡啶的合成和晶體結(jié)構(gòu)[ J]. 結(jié)構(gòu)化學(xué)，2004，23( 2) : 223-226 .

[6] 屠樹江，高原,等. 應(yīng)用微波輻射技術(shù)一步合成4-苯基-1, 4-二氫吡啶衍生物[J]. 有機(jī)化學(xué), 2002, 22( 4):269-271．

[7] 史達(dá)清，牟杰,等. 水溶液中4-芳基-1, 4-二氫吡啶衍生物的一步合成法[J]. 有機(jī)化學(xué)，2004，24( 9):1042-1044．

[8] 蔡小華，張國林.無溶劑一鍋法合成1,4-二氫吡啶[J]. 有機(jī)化學(xué)，2005，25(8): 930-933.