從臨床病理學(xué)角度看胃癌的預(yù)防

黃 勤

南京鼓樓醫(yī)院病理科(210008) 美國哈佛醫(yī)學(xué)院 波士頓退伍軍人醫(yī)療中心病理科

目前，胃癌在世界范圍內(nèi)仍為最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥死亡原因的第二位。世界衛(wèi)生組織估計2008年發(fā)生在中國的胃癌病例高達46.3萬例，死亡病例在35萬例以上，分別占全世界胃癌發(fā)病率的47%和死亡率的48%［1］。盡管近年來醫(yī)療技術(shù)有了顯著的進步，但胃癌患者的預(yù)后仍然很差，5年存活率在晚期胃癌患者一直在20%以下。但如果胃癌能在發(fā)病早期就被檢出，通過及時有效的治療，5年存活率在Ⅰ期胃癌患者可望達到57%以上。由此可見，采取適當有效措施預(yù)防胃癌的發(fā)生，就有可能從源頭上防止或延緩胃癌的發(fā)生。

本文從臨床病理學(xué)的角度，結(jié)合作者多年來對胃癌的病理學(xué)研究結(jié)果，綜述最新文獻資料，提出預(yù)防胃癌的新思路，以促進對胃癌的研究成果和防治的交流。

一、不同類型胃癌的發(fā)病機制亦不一樣

在病理學(xué)上，胃的惡性腫瘤包括起源于上皮的癌、發(fā)生于間葉組織的肉瘤和來自淋巴造血系統(tǒng)的淋巴瘤等，其中絕大多數(shù)為癌，尤其是腺癌。按照Lauren分類，胃癌主要分為兩大類，即腸型和彌漫型癌，以及同時具有兩種類型比例大致相同的混合型癌。絕大多數(shù)(70%～80%)胃腺癌為腸型，此類癌好發(fā)于中老年男性，與環(huán)境致癌因子關(guān)系密切，多發(fā)生于胃癌的高危地區(qū)，如中國、日本等。隨著近年生活和醫(yī)療水平的提高，如冰箱的普及應(yīng)用、針對胃幽門螺桿菌(Hp)的根除治療等，此類胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)大幅下降。彌漫型胃癌較少見(20%)，常見于年輕人，男女發(fā)病率相當，與環(huán)境因素關(guān)系不密切，預(yù)后較腸型胃癌差，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升趨勢。

胃不同部位發(fā)生的癌其臨床病理和分子遺傳學(xué)特點亦不相同。根據(jù)筆者在南京市鼓樓醫(yī)院的研究［2，3］結(jié)果，發(fā)生在近端胃賁門部的癌與其他部位的胃癌不同，主要表現(xiàn)在患者以中、老年為主，男性居多，男女比在3以上。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已占近年新發(fā)胃癌的40%～50%。在組織病理學(xué)上，近端胃賁門癌的分化較好。這些基于中國人群的研究發(fā)現(xiàn)與日本、韓國以及西方國家研究的結(jié)果類似，但也存在不同，如西方國家近端胃癌患者預(yù)后差、與Hp感染關(guān)系不大，但與吸煙、酗酒、肥胖癥等環(huán)境因素關(guān)系密切。2011年美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)的一個研究小組通過基因組學(xué)研究比較了近端胃賁門癌和遠端胃癌，發(fā)現(xiàn)兩者之間基因組改變差異很大，不能相提并論［4］。

綜上所述，胃癌在目前可以分為三大類:①近端胃賁門癌，多見于老年男性，與吸煙、肥胖癥等關(guān)系密切，發(fā)病率在近年呈上升趨勢。②非近端胃癌(近端胃賁門部以外的胃癌)，各年齡段均可發(fā)生，男性稍多見，與Hp感染關(guān)系密切，組織學(xué)上分化較差、以腸型為主，發(fā)病率在近年呈下降趨勢。③彌漫浸潤型胃癌，年輕人多見，無性別差異，多發(fā)生在胃體和遠端胃，預(yù)后很差，可能與遺傳因素有關(guān)。

二、癌前病變過程漫長、逐步進展

盡管胃癌仍是當前國內(nèi)外癌癥研究的熱點之一，但關(guān)于胃癌發(fā)生、發(fā)展的詳細機制仍不清楚。目前絕大多數(shù)研究焦點集中在腸型胃癌，初步認為這種胃癌的發(fā)生與Hp感染有關(guān)，遵循所謂的Correa通路，經(jīng)歷下述幾個主要環(huán)節(jié)，最終進展為浸潤型胃癌［5］。

1.在長期Hp感染作用下，胃黏膜腺體受到破壞，再生修復(fù)。在修復(fù)過程中發(fā)生腸上皮化生，此時正常腺上皮分泌胃酸等功能消失，導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值上升，十二指腸液反流入胃，促進腸上皮化生。

2.胃黏膜萎縮。在Hp感染破壞作用下，胃黏膜固有腺體數(shù)目減少，加上腸上皮化生，使胃分泌胃酸和功能蛋白質(zhì)的水平下降。

3.上皮內(nèi)瘤變或上皮異型增生。在長期Hp感染、腸上皮化生、萎縮的作用下，殘留上皮細胞發(fā)生上皮內(nèi)瘤變(癌前病變)，但此時病變尚無浸潤。根據(jù)病變組織學(xué)特點和與浸潤型胃癌的關(guān)系，上皮內(nèi)瘤變又分為低、高兩種級別。一般認為，低級別上皮內(nèi)瘤變(異型增生)首先發(fā)生，如不及時治療，病變將進展為高級別。研究［6］顯示，低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變(異型增生)在隨后幾年中進展為浸潤性胃癌的可能性分別在20%和50%以上，故對此病變絕不能置之不理。

上述Hp感染→腸上皮化生→胃黏膜萎縮→低級別上皮內(nèi)瘤變→高級別上皮內(nèi)瘤變→原位癌→浸潤型胃癌的過程漫長，大都不可逆轉(zhuǎn)，但可在適當?shù)沫h(huán)境條件和醫(yī)療干預(yù)下穩(wěn)定在某個階段，這就是進行有效預(yù)防措施的重要性所在［7］。

相比較而言，對近端胃賁門癌和彌漫浸潤型胃癌的癌前病變特點至今仍知之甚少，這也是目前研究焦點之一。

三、導(dǎo)致胃癌發(fā)生的高危因素

流行病學(xué)研究［8］發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的區(qū)域性和人種差異。來自東亞，即日本、韓國和中國等胃癌高危地區(qū)的居民，移民到歐美等胃癌低危地區(qū)生活一段時間后，發(fā)生胃癌的危險會有所下降。由此可見，環(huán)境因素在胃癌的發(fā)生中起著極其關(guān)鍵的作用。以下為目前所知的主要胃癌致危因子:

1.高鹽飲食。如以食鹽為主要腌漬成份的腌制肉、魚、蔬菜等食物，在長期食用這類食物的人群中，胃癌發(fā)生率顯著上升［9］。因此，高鹽食品于2007年被歸為胃癌的高危因子［10］。

2.亞硝酸鹽化合物，其致胃癌作用經(jīng)三方面得到證明:①當胃酸分泌減少，胃內(nèi)亞硝酸鹽濃度增加，與癌前病變關(guān)系密切。②在歐洲進行的前瞻性胃癌與營養(yǎng)的研究［11］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性胃亞硝酸鹽和胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。③Meta分析結(jié)果［12］表明，高亞硝酸鹽食物的攝入量與患胃癌的危險性顯著相關(guān)，尤其是對Hp感染者。

3.新鮮蔬菜和水果的攝入量減少可顯著增加胃癌的患病風(fēng)險，達44%［13］。對胃癌的預(yù)防作用尤其表現(xiàn)在富含維生素C的水果，這可能與維生素C可減少胃內(nèi)亞硝酸鹽的生成量有關(guān)［14］。

4.肥胖癥，尤其是體重指數(shù)(BMI)＞25 kg/m2時，可顯著增加胃癌的危險性［15］。

5.吸煙，包括被動吸煙，能顯著增加發(fā)生胃癌的危險性。研究［16］認為，18%以上的胃癌與吸煙有關(guān)。與此相關(guān)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，吸煙能使男性煙民發(fā)生胃癌的風(fēng)險增加1.5倍以上。

6.Hp感染可導(dǎo)致胃炎、腸上皮化生、胃黏膜腺體萎縮、上皮細胞異型增生、癌變，增加非賁門胃癌的危險達6倍以上，尤其是那些高鹽飲食攝入人群。為此，世界衛(wèi)生組織已將Hp列為Ⅰ類致癌物［17］。

7.酗酒。最近發(fā)表的對34500例胃癌患者的Meta分析［18］發(fā)現(xiàn)，中-重度酗酒能增加胃癌的危險性，尤其是非近端胃癌。

8.EB病毒感染可在13%以上的韓國胃癌病例中檢出［19］。研究［20］發(fā)現(xiàn)，在世界范圍內(nèi)，約 10%的胃癌與此病毒感染有關(guān)，主要累及男性、近端胃賁門癌和殘胃癌。

9.低收入人群發(fā)生遠端胃癌的危險性增加2倍以上;相比較而言，高收入人群發(fā)生近端胃賁門癌的危險性較高［21，22］。

10.胃部分切除術(shù)后30年在手術(shù)切緣部位發(fā)生胃癌的危險性增加，這可能與十二指腸液反流有關(guān)［23］。

11.男性在除彌漫浸潤型胃癌以外的胃癌中發(fā)生率高于女性，尤其是近端胃賁門癌。在南京鼓樓醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤最大徑在2 cm以下的胃癌中，男女之比高達3以上［2，3］，這可能是因為女性激素對胃黏膜上皮有保護作用。

12.A型血人群發(fā)生胃癌的可能性高于其他血型的人群，可能與Hp感染有關(guān)［24］。

13.有家族性癌癥病史的人群發(fā)生胃癌的危險性顯著高于對照人群，尤其是癌癥易感綜合征，如Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征以及遺傳性彌漫型胃癌等［25，26］。發(fā)生食管鱗癌的患者常常伴發(fā)近端胃賁門癌［27］。

14.良性胃潰瘍是常見的胃癌危險因子。根據(jù)在瑞典的大樣本隨訪研究［28］，良性胃潰瘍可增加患胃癌的危險性。相比之下，十二指腸潰瘍與胃癌關(guān)系不密切。筆者的研究［2］發(fā)現(xiàn)，約60%直徑＜2 cm的胃癌是潰瘍型。因此，對胃潰瘍不能掉以輕心。

15.惡性貧血能使患腸型胃癌的風(fēng)險增加6.8倍［29］，這是因為自身免疫性抗體破壞胃黏膜腺體，促進胃黏膜萎縮，內(nèi)因子生成減少，導(dǎo)致惡性貧血。此階段中，胃黏膜中內(nèi)分泌細胞代償性增生，甚至可發(fā)展為胃內(nèi)分泌細胞腫瘤和腸型胃癌。

總之，胃癌是在許多環(huán)境因素作用下易感人群中一部分人發(fā)生的胃黏膜上皮癌變。目前，絕大多數(shù)在中國進行的流行病學(xué)研究結(jié)果表明，Hp感染在我國人群中極其普遍，高鹽飲食和吸煙也是許多國人的傳統(tǒng)習(xí)慣。高鹽飲食能破壞胃黏膜保護屏障，促進Hp感染和擴散，導(dǎo)致胃黏膜腺體上皮腸化生、萎縮、異型增生，最后發(fā)展為浸潤型癌。為扭轉(zhuǎn)這一局面，應(yīng)改變不良的生活習(xí)慣，全民戒煙，提倡健康生活方式，從源頭上預(yù)防胃癌的發(fā)生。

四、胃癌的預(yù)防措施

胃癌的發(fā)生是一個緩慢、循序漸進的過程。在早期，癌前病變和隨之發(fā)展的早期浸潤型胃癌常常不引起癥狀，或僅表現(xiàn)為非特異性消化不良。同時，目前缺乏高敏感、高特異性的方法檢出早期胃癌。所以在胃鏡下對可疑黏膜進行活檢，行組織病理學(xué)檢查，仍為診斷早期胃癌的金標準。以下是一些可行的胃癌預(yù)防措施:

1.加強公眾健康知識教育和普及，實行全民戒煙，提倡進食新鮮蔬菜和水果，低鹽飲食，少食富含亞硝酸鹽的腌制食品。堅持每日鍛煉身體，增強體質(zhì)。對有家族性癌癥病史的人群盡早行早癌普查。

2.及時檢出并根除Hp感染對防治胃癌極其重要。Hp感染的檢查方法有很多，目前比較成熟，治療費用亦低。來自福建的大樣本臨床研究［30］發(fā)現(xiàn)，Hp根除治療的人群在長達平均7.5年的隨訪期間發(fā)生胃癌前病變的病例數(shù)顯著低于未行Hp根除治療的對照組。顯而易見，應(yīng)對所有易感人群進行Hp檢測，對陽性患者必須及時進行根除治療。

3.年齡＞50歲的高危人群可每日服用小劑量(81 mg)阿司匹林以預(yù)防胃癌，這對Hp感染陽性患者尤為明顯。阿司匹林類藥物作用于環(huán)氧合酶(COX)，能抑制因COX-2升高而致的胃黏膜炎癥和上皮細胞癌變。自上世紀70年代發(fā)現(xiàn)這類藥物能抑制消化道癌變以來，幾乎所有臨床研究均得到比較一致的結(jié)果:阿司匹林類藥物可抑制胃癌的發(fā)生和發(fā)展［31，32］。在腸型胃癌，Hp感染能引起 COX-2生成增加，加速胃黏膜上皮癌變。因此，阿司匹林類藥物能通過抑制COX-2生成達到預(yù)防胃癌的作用，可減少非賁門胃癌的發(fā)病率達30%～45%。除預(yù)防胃癌外，長期服用小劑量阿司匹林類藥物亦可預(yù)防其他消化道腫瘤，如食管癌、結(jié)直腸癌等［32］。

4.胃鏡檢查是目前為止最重要、最有效的檢出早期胃癌的方法。目前胃鏡已在全國普及，檢查費相對較低。應(yīng)用胃鏡對高危人群進行篩查已在日本、韓國等胃癌高危地區(qū)實施，大幅減少了晚期胃癌的發(fā)病率，使早期胃癌檢出率和治療有效率大幅上升［33，34］。雖然X線鋇餐檢查亦用于胃癌的篩查，但因其不能對黏膜進行活檢，未廣泛用于臨床。根據(jù)韓國和日本通過胃鏡篩查高危人群的經(jīng)驗，下述情況應(yīng)每年行一次胃鏡檢查:①年齡在50歲以上，尤其是男性吸煙者和Hp感染者。②有家族性胃癌、食管癌病史。③部分胃切除術(shù)20年后。④胃黏膜活檢發(fā)現(xiàn)有癌前病變。⑤中-重度萎縮性胃炎。⑥惡性貧血患者，尤其是胃內(nèi)分泌腫瘤患者。⑦有遺傳性癌癥綜合征，如Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征、乳腺癌基因BRCA1和 BRCA2 攜帶者等［7］。

應(yīng)強調(diào)的是，每次胃鏡檢查應(yīng)至少在賁門小彎側(cè)、胃角、胃竇小彎側(cè)、胃竇等5個以上部位行活檢，并檢測Hp感染情況。所有內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)有異常的黏膜均應(yīng)活檢。在行組織病理學(xué)檢查時，一旦發(fā)現(xiàn)胃黏膜上皮細胞有異型增生，應(yīng)立即采取措施。對低級別上皮內(nèi)瘤變，可在6～10個月內(nèi)復(fù)查，直至發(fā)現(xiàn)高級別上皮內(nèi)瘤變。對所有高級別上皮內(nèi)瘤變，應(yīng)在消化專科病理醫(yī)師復(fù)驗確診后，進一步排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，以便在內(nèi)鏡下行病變黏膜切除術(shù)，可有效防止早期胃癌的發(fā)展［7］。對于遺傳性彌漫型胃癌的高危人群，則應(yīng)行預(yù)防性全胃切除術(shù)。

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