文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療無明顯情緒障礙腹瀉型腸易激綜合征的初步研究

文拉法辛緩釋片治療腸易激綜合征臨床研究協(xié)作組

近年來，心理因素可能在腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)的發(fā)病中起至關(guān)重要作用的觀點逐漸得到廣泛認可［1，2］，選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)不但能改善IBS患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，還具有調(diào)節(jié)胃腸道動力和感覺的作用［3］，目前對SSRIs可用于治療伴抑郁或焦慮狀態(tài)的IBS已基本達成共識，但關(guān)于SSRIs治療無明顯情緒障礙IBS的研究相對較少。本臨床研究協(xié)作組前期開展的隨機開放平行對照多中心研究觀察了5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)類藥物文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療病程1年以上、符合羅馬Ⅲ標準的腹瀉型IBS(IBS-D)的療效、安全性及其對抑郁、焦慮狀態(tài)的影響［4］，376例完成觀察者中約6%(23例)經(jīng)抑郁、焦慮量表評價為無明顯抑郁、焦慮狀態(tài)。本研究將這23例患者作為獨立部分進行療效分析，旨在評價文拉法辛緩釋片與匹維溴銨對無明顯情緒障礙、長期反復發(fā)作IBS-D的治療作用。

對象與方法

一、研究對象

2010年6月～2011年8月，來自7個醫(yī)學中心、符合羅馬ⅢIBS-D診斷標準、病程≥1年且近3個月有癥狀的403例患者分層、隨機進入對照組和試驗組，分別接受單獨匹維溴銨和文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療［4］，376例完成觀察者中有23例經(jīng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評價為無明顯抑郁、焦慮狀態(tài)，納入本研究療效分析。入組患者對研究方案知情同意。

二、方法

1.治療方案:試驗組口服鹽酸文拉法辛緩釋片(規(guī)格:75 mg/片，成都大西南制藥股份有限公司產(chǎn)品，國藥準字H20070269)75 mg qd和匹維溴銨片(規(guī)格:50 mg/片，法國蘇威制藥產(chǎn)品，注冊證號H20110220)50 mg tid，療程8周。對照組口服匹維溴銨50 mg tid，療程8周。

2.隨訪觀察:觀察時間為8周，于入組時以及服藥1、2、4、8周后隨訪時行腹痛、腹瀉癥狀和焦慮、抑郁狀態(tài)評價，8周后分析癥狀療效和總體療效。

3.癥狀評分［4，5］

腹痛評分:腹痛程度分級采用0～10數(shù)字強度分級法，0為不痛，10為極度疼痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛［6］。腹痛評分為腹痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、疼痛范圍評分之和(見表1)。

表1 腹痛評分標準

腹瀉評分:①糞便性狀分5級，正常成形便、基本成形爛便、不成形糊狀便、黏液便和水樣便分別計0、2、4、6、8分。②排便頻率分 4 級，每日 1 ～2次、3～4次、5～6次、≥7 次分別計0、2、4、6 分。③排便無或有急迫或墜脹感分別計0和1分。④情緒緊張或抑郁惱怒時無或有腹瀉加重分別計0和2分。腹瀉評分為上述各項評分之和。

癥狀總評分為腹痛評分與腹瀉評分之和。

4.抑郁、焦慮量表評定:①HAMD:無抑郁，＜7分;輕度抑郁，7～17分;中度抑郁，18～24分;重度抑郁，＞24分。②HAMA:無焦慮，＜7分;可能焦慮，7～13分;輕度焦慮，14～21分;中度焦慮，22～29分;重度焦慮，＞29分。

5.療效判定標準:癥狀療效和總體療效判定標準見表2?？傆行?［(緩解例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)］×100%。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、一般情況

23例無明顯情緒障礙的IBS-D患者中，對照組7例，其中男2例，女5例，年齡36～49歲，平均(40.08±4.27)歲，病程 1.2 ～5 年，平均(1.13 ±0.15)年;試驗組16例，其中男12例，女4例，年齡30～52歲，平均(38.74±4.79)歲，病程1.4～6 年，平均(1.25 ±0.30)年。兩組間性別構(gòu)成(χ2=4.407，P=0.066)、年齡(t=1.343，P=0.193)、病程(t= －1.028，P=0.314)差異均無統(tǒng)計學意義。

二、腹痛評分

對照組與試驗組入組時腹痛評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間腹痛評分差異均有統(tǒng)計學意義，以4周后為著(見表3)。

三、腹瀉評分

對照組與試驗組入組時腹瀉評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間腹瀉評分差異均有統(tǒng)計學意義(見表4)。

四、癥狀總評分

對照組與試驗組入組時癥狀總評分無明顯差異，服藥1、2、4、8周后，兩組間癥狀總評分差異均有統(tǒng)計學意義(見表5)。

五、HAMD評分

對照組與試驗組入組時以及服藥1、2周后HAMD評分無明顯差異，服藥4、8周后，兩組間HAMD評分差異有統(tǒng)計學意義，以8周后為著(見表6)。

六、HAMA評分

對照組與試驗組入組時以及服藥1、2周后HAMA評分無明顯差異，服藥4、8周后，兩組間HAMA評分差異有統(tǒng)計學意義，以8周后為著(見表7)。

表2 癥狀療效和總體療效判定標準

表3 對照組與試驗組腹痛評分比較()

表3 對照組與試驗組腹痛評分比較()

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表4 對照組與試驗組腹瀉評分比較()

表4 對照組與試驗組腹瀉評分比較()

表5 對照組與試驗組癥狀總評分比較()

表5 對照組與試驗組癥狀總評分比較()

表6 對照組與試驗組HAMD評分比較()

表6 對照組與試驗組HAMD評分比較()

表7 對照組與試驗組HAMA評分比較()

表7 對照組與試驗組HAMA評分比較()

七、癥狀療效和總體療效

服藥8周后，對照組和試驗組腹痛癥狀減輕的總有效率分別為14.3%(1/7)和81.2%(13/16)(χ2=9.168，P=0.005)，腹瀉癥狀減輕的總有效率分別為 28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，總體癥狀改善的總有效率分別為28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，組間差異均有統(tǒng)計學意義。

討 論

隨著病程的遷延，部分長期反復發(fā)作的IBS患者可伴有抑郁和(或)焦慮狀態(tài)，這是一種介于正常人與精神疾病之間的中間狀態(tài)［2］，其中一些患者雖經(jīng)抑郁、焦慮量表評價為無明顯情緒障礙，但量表中的某些因子如睡眠障礙、疑病、胃腸道癥狀、緊張、植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等仍存在輕微異常(分值未達異常臨界點)。本研究對具有抗抑郁、抗焦慮作用的SNRI類藥物文拉法辛緩釋片對這部分患者IBS核心癥狀和不良情緒因子的影響進行了探討。

根據(jù)神經(jīng)胃腸病學理論，腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸色素細胞、肥大細胞、嗜鉻細胞中存在的大量5-羥色胺(5-HT)介質(zhì)與IBS-D的核心癥狀有關(guān)［7］。最近有研究［8］發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜5-HT轉(zhuǎn)運體表達增高與便秘型IBS(IBS-C)有關(guān)，表達降低則與IBS-D以及軀體化、抑郁、焦慮、敵對等負面情緒有關(guān)，提示干預腸道5-HT水平可能改善IBS患者的軀體和心理癥狀。同時，功能性胃腸病(FGIDs)羅馬Ⅲ的核心內(nèi)容認為SSRIs不但能改善IBS患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，還具有調(diào)節(jié)胃腸道動力和感覺的作用［3］。氟哌噻噸美利曲辛是氟哌噻噸和美利曲辛組成的合劑，主要作用為促進多巴胺合成、釋放以及抑制去甲腎上腺素和5-HT再攝取。臨床研究［9］顯示該藥治療8周可顯著改善不伴抑郁、焦慮狀態(tài)的功能性消化不良患者的總體癥狀和生活質(zhì)量，提示該藥的治療作用并不依賴于其抗抑郁和抗焦慮作用，而可能是直接作用于胃腸道5-HT或5-HT轉(zhuǎn)運體，從而改善FGIDs的核心癥狀。然而亦有臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)SSRI類藥物西酞普蘭治療8周對不伴抑郁狀態(tài)IBS患者的治療作用并不優(yōu)于安慰劑，表明不同SSRI類藥物對FGIDs的治療作用不盡相同，治療機制亦存在差異。

本組資料顯示，無明顯情緒障礙、長期反復發(fā)作的IBS-D患者使用文拉法辛緩釋片與匹維溴銨治療1周后起，腹痛、腹瀉評分和癥狀總評分顯著低于單獨使用匹維溴銨的對照組患者;治療4周后起，HAMD、HAMA評分亦顯著低于對照組;治療8周后，腹痛，腹瀉癥狀減輕和總體癥狀改善的總有效率均顯著高于對照組。上述結(jié)果表明文拉法辛緩釋片與匹維溴銨聯(lián)合使用有助于改善無明顯情緒障礙IBS-D患者的核心癥狀，同時對患者的不良情緒因子亦有改善作用，總體療效優(yōu)于單獨使用匹維溴銨。匹維溴銨作為一種鈣拮抗劑，對結(jié)腸平滑肌具有高度選擇性作用，可阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除結(jié)腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力，從而改善IBS癥狀。匹維溴銨與文拉法辛緩釋片聯(lián)合使用，兩者改善IBS核心癥狀的作用有可能疊加。

綜上所述，對于無明顯情緒障礙的IBS-D患者，文拉法辛緩釋片與匹維溴銨可改善其IBS核心癥狀和不良情緒因子，療效明顯優(yōu)于單用匹維溴銨。然而本研究納入療效分析的病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，同時SSRI類藥物治療IBS的具體機制尚未完全闡明，需分別開展大樣本臨床試驗和相應基礎(chǔ)研究作進一步探討。

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