缺氧誘導(dǎo)因子-2α對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)作用*

趙曉丹 綜述 曹日昇 施瑞華 審校

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

低氧是多種疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、腫瘤、心腦血管疾病等的局部特征，參與了這些疾病的病理生理過程。缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α)是一種在缺氧條件下廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)的氧敏感性轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)基因表達(dá)參與組織細(xì)胞對(duì)低氧的適應(yīng)性應(yīng)答，其表達(dá)是機(jī)體適應(yīng)低氧的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和起始步驟。近年研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α與某些疾病如肺動(dòng)脈高壓、腫瘤等密切相關(guān)，在血管生成、骨髓造血中亦起一定作用，并可能與脂代謝過程有密切聯(lián)系。本文就HIF-2α對(duì)脂肪酸代謝和膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用作一綜述。

一、HIF-2α 概述

HIF家族是一類由α和β亞單位組成的異二聚體，主要包括HIF-1、HIF-2和HIF-3，其中對(duì)HIF-1的研究最為廣泛、深入，對(duì)其功能了解較多，關(guān)于HIF-2和HIF-3則知之甚少。HIF-2由HIF-2α和HIF-1β兩個(gè)亞單位組成。HIF-2α亞單位于1997 年由 Tian等［1］克隆并鑒定，又名 EPAS1、HLF、HRF或MOP2，為HIF-2的功能亞單位，與HIF-1α有48%的結(jié)構(gòu)同源性。HIF-1β又稱芳香羥受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ARNT)，結(jié)構(gòu)性表達(dá)于細(xì)胞核，不受氧濃度影響，主要與保持HIF結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及其二聚化后轉(zhuǎn)活化有關(guān)。HIF-2α和HIF-1β均屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋-PAS(bHLH-PAS)轉(zhuǎn)錄因子超家族。缺氧條件下(低于5%O2)，HIF-2α亞單位氧依賴降解域(ODDD)中的兩個(gè)脯氨酸殘基(Pro405，531)之一和羧基端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(C-TAD)的天冬氨酸殘基(Asp847)無法在脯氨酸羥化酶和HIF抑制因子的催化下被羥化，致使von Hippel-Lindau腫瘤抑制基因產(chǎn)物pVHL無法與HIF-2α亞單位結(jié)合，轉(zhuǎn)錄輔助活化因子CBP/p300結(jié)合于HIF-2α亞單位的C-TAD，導(dǎo)致常氧條件下由pVHL介導(dǎo)的HIF-2α的泛素-蛋白酶體降解途徑失效，HIF-2α亞單位保持穩(wěn)定地與HIF-1β亞單位結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，激活靶基因啟動(dòng)子區(qū)的缺氧反應(yīng)元件(HRE)，通過調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

較之HIF-1α的廣泛表達(dá)，HIF-2α表達(dá)譜相對(duì)較窄。缺氧條件下，HIF-2α在多種組織器官如內(nèi)皮、肺、心、肝、腎、腦、腸、胰腺的特定細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，不同物種、不同組織細(xì)胞的表達(dá)時(shí)間和表達(dá)強(qiáng)度存在較大差異，常氧條件下HIF-2α 表達(dá)量極低而無法檢出［1～3］。HIF-2α 與 HIF-1α 的不同之處還在于，在多數(shù)組織中，缺氧對(duì)HIF-2α的轉(zhuǎn)錄水平無明顯影響，推測(cè)其主要是在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用而使HIF-2α 積聚［2，3］。

二、缺氧與脂代謝

近年來，多項(xiàng)研究報(bào)道阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者常伴發(fā)代謝紊亂相關(guān)疾病，如NAFLD、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，代謝紊亂被認(rèn)為與呼吸暫停所致的間斷性缺氧有關(guān)。睡眠呼吸暫?；颊咚邥r(shí)血清游離脂肪酸(FFA)水平顯著增高，并與缺氧程度呈正相關(guān)［4，5］，提示缺氧可顯著增強(qiáng)脂肪組織的脂肪分解作用，大量FFA進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)胰島素抵抗和三酰甘油(TG)合成增多，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。一些小樣本橫斷面研究提示OSA與總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、TG增高獨(dú)立相關(guān)，但亦有研究未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)間斷性缺氧(FiO2在21%到5%之間循環(huán))在無脂肪小鼠和瘦素缺失肥胖(ob/ob)小鼠中分別可誘導(dǎo)高脂血癥和加劇脂肪肝［7，8］，脂代謝障礙程度取決于缺氧程度，輕度缺氧(FiO2在21%到10%之間循環(huán))并不引起高脂血癥［9］。新生缺氧大鼠可發(fā)生嚴(yán)重脂肪肝，對(duì)模型大鼠腦、肝、胃脂質(zhì)譜的分析提示，缺氧可通過調(diào)節(jié)肝臟脂代謝途徑直接影響脂質(zhì)和脂肪酸含量［10］。

三、HIF-2α與脂代謝

pVHL介導(dǎo)HIF異二聚體中α亞單位的降解，其失活可致HIF-1α、HIF-2α過表達(dá)。有研究［11］發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞Vhl失活小鼠出現(xiàn)肝腫大、嚴(yán)重脂肪變性等病理改變。另有研究［12］顯示，在Vhl失活小鼠肝臟中，肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積明顯，表現(xiàn)為大、小泡混合性脂肪變性;HIF-2α單獨(dú)持續(xù)表達(dá)引起的改變與Vhl失活引起的改變高度相似，但相似度略遜于HIF-1α與HIF-2α聯(lián)合持續(xù)表達(dá)。對(duì)HIF-2α缺失小鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，模型小鼠出現(xiàn)包括肝臟脂肪變性在內(nèi)的多組織器官病變以及代謝異常［13］。急性肝臟Vhl缺失小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟脂質(zhì)蓄積，HIF-2α而非 HIF-1α基因敲除可減輕這一表現(xiàn)［14］。結(jié)構(gòu)性表達(dá)HIF-2α可致小鼠肝臟脂肪酸β氧化功能損傷、脂肪生成基因表達(dá)降低和脂質(zhì)貯積能力增強(qiáng)［15］。上述發(fā)現(xiàn)均提示HIF-2α可調(diào)節(jié)肝臟脂代謝，是肝臟脂肪變性發(fā)生的關(guān)鍵介質(zhì)。以下重點(diǎn)介紹HIF-2α對(duì)脂滴形成、脂肪酸合成和β氧化以及膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用。

1.對(duì)脂滴形成的調(diào)節(jié):脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP，人同源物又名adipophilin)是脂滴相關(guān)蛋白PAT家族成員之一。脂肪肝患者的脂肪變性肝細(xì)胞脂滴表面ADRP表達(dá)顯著增高［16，17］;高脂飲食或ob/ob肝臟脂肪變性小鼠肝細(xì)胞脂滴表面ADRP亦呈高表達(dá)［16］。ADRP缺失可使小鼠肝細(xì)胞胞質(zhì)TG含量降低約60%(伴微粒體TG蓄積，新脂滴形成減少)，并能有效預(yù)防飲食誘導(dǎo)的脂肪肝［18］;ADRP反義寡核苷酸可降低ob/ob和飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的肝組織、血清TG含量，減少肝臟TG合成，減輕肝臟脂肪變性［19］。上述發(fā)現(xiàn)均提示ADRP與肝細(xì)胞脂滴形成、脂質(zhì)蓄積密切相關(guān)。

缺氧條件下，人正常肝細(xì)胞株 L02和人肝癌細(xì)胞株HepG2中的ADRP表達(dá)均顯著上調(diào)［3，15］。除受過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)信號(hào)途徑調(diào)節(jié)外［16］，肝細(xì)胞ADRP基因亦為另一核受體肝X受體(LXR)的直接靶基因［20］。有研究［21］發(fā)現(xiàn)，在 786-O WT-8 細(xì)胞株中，ADRP 受HIF-1α和HIF-2α協(xié)同調(diào)控，且HIF-1α與HIF-2α的表達(dá)互不影響。但亦有研究［15］顯示，Vhl突變或 HIF-2α高表達(dá)小鼠肝臟ADRP表達(dá)顯著增高，其表達(dá)定位于大泡性脂滴中，HIF-1α高表達(dá)小鼠肝臟則未見ADRP表達(dá)增高，表明ADRP的表達(dá)受HIF-2α調(diào)控而與HIF-1α無關(guān)。對(duì)L02細(xì)胞的研究［3］發(fā)現(xiàn)，HIF-2α-ADRP途徑是介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積、脂肪變性的重要機(jī)制。研究［15］指出脂質(zhì)蓄積是肝細(xì)胞Vhl缺失后細(xì)胞自主作用的結(jié)果，而非血清和(或)系統(tǒng)代謝異常所致，Vhl突變小鼠ADRP表達(dá)增高是HIF-2α激活的直接作用，而非繼發(fā)于中性脂肪酸蓄積。然而在經(jīng)他莫西芬(可消除Vhl缺失相關(guān)混雜因素，有利于Vhl下游分子的檢測(cè))處理的急性Vhl缺失小鼠肝臟中，24 h和2周時(shí)均未觀察到ADRP表達(dá)增高，提示ADRP表達(dá)增高可能是一種后期繼發(fā)反應(yīng)，或是由Vhl缺失引起的發(fā)育缺陷所致［14］。

2.對(duì)脂肪酸合成的調(diào)節(jié):固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)是調(diào)節(jié)脂肪酸、膽固醇、TG生物合成的主要轉(zhuǎn)錄因子，參與肝臟脂肪變性的重要機(jī)制之一——脂肪酸再合成(de novo synthesis)的調(diào)節(jié)，乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)、ACC2、脂肪酸合成酶(FAS)是SREBP-1c下游調(diào)節(jié)脂肪酸合成的關(guān)鍵酶。NAFLD患者肝細(xì)胞脂肪酸再合成和攝取增加，伴 SREBP-1c、ACC1、FAS 表達(dá)上調(diào)［17］。SREBP-1c 受胰島素正向調(diào)節(jié)，可在高胰島素血癥時(shí)被激活，受環(huán)磷腺苷(cAMP)、蛋白激酶 A(PKA)、叢生蛋白等負(fù)向調(diào)節(jié)［22，23］。抑制SREBP-1c表達(dá)可降低高脂飲食小鼠的肝臟脂肪變性以及油酸誘導(dǎo)的L02細(xì)胞脂肪變性［23，24］;在 L02和 HepG2細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激系通過上調(diào)SREBP-1c表達(dá)導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積［25］;在糖尿病大鼠中，胞核SREBP-1c表達(dá)上調(diào)可致脂肪酸合成增加和肝臟脂肪變性［26］;予飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠SREBP-1c反義寡核苷酸可逆轉(zhuǎn)其肝臟脂肪變性，但不能改善胰島素抵抗［27］;以RNA干擾技術(shù)敲除SREBP-1c表達(dá)可阻斷葡萄糖誘導(dǎo)的大鼠肌星狀細(xì)胞脂肪酸再合成［28］。上述發(fā)現(xiàn)均提示SREBP-1c表達(dá)增高能刺激脂肪酸合成，促進(jìn)肝臟脂肪變性。

有研究［29］顯示，暴露于缺氧環(huán)境(10%O2)中的肝細(xì)胞PTEN基因缺失小鼠肝臟脂肪變性明顯，血清TG水平顯著增高。PTEN的生理功能是通過脫磷酸化PI3K激活產(chǎn)生的第二信使而下調(diào)或終止PI3K下游的胰島素信號(hào)通路，因此其表達(dá)缺失可上調(diào)SREBP-1c表達(dá)。該研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞核SREBP-1c在缺氧條件下呈高表達(dá)，其下游ACC1、ACC2、FAS表達(dá)亦顯著上調(diào)。然而另有研究［15］得出Vhl缺失小鼠肝臟SREBP-1c信號(hào)途徑及其下游FAS、ACC表達(dá)均顯著下調(diào)這一與上述相悖的結(jié)果。對(duì)培養(yǎng)于缺氧環(huán)境中的L02細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的觀察亦發(fā)現(xiàn)，隨著缺氧誘導(dǎo)的HIF-2α表達(dá)上調(diào)，SREBP-1c、FAS表達(dá)呈下調(diào)趨勢(shì)，提示SREBP-1c的脂肪酸合成作用并不參與肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積［3，15］。此外尚有研究［14］發(fā)現(xiàn)，急性Vhl缺失小鼠肝臟的SREBP-1c、FAS表達(dá)僅在3 d時(shí)表現(xiàn)為上調(diào)，14 d時(shí)兩者表達(dá)均顯著受抑，而ACC表達(dá)在3 d時(shí)顯著受抑，14 d時(shí)與對(duì)照小鼠無明顯差異。目前上述矛盾結(jié)果尚不能得到很好的解釋，但對(duì)肝臟FAS失活小鼠的研究［30］顯示，無脂飲食或具有調(diào)控脂肪酸β氧化作用的PPAR-α缺失可誘導(dǎo)低血糖和脂肪肝，而脂肪飲食或PPAR-α激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)上述病理改變，表明PPAR-α的激活需要脂肪酸再合成參與。推測(cè)HIF-2α可能系通過抑制脂肪酸合成而間接抑制PPAR-α活性，進(jìn)而引起脂肪酸β氧化功能損傷，導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積。

3.對(duì)脂肪酸β氧化的調(diào)節(jié):缺氧可抑制脂肪酸氧化并使中性脂肪蓄積，其中PPAR-α作為一種重要調(diào)控因子，調(diào)控肝內(nèi)線粒體、過氧化物酶體、微粒體脂肪酸氧化系統(tǒng)。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1α(CPT-1α)主要表達(dá)于肝臟，定位于線粒體外膜，可催化長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)進(jìn)行β氧化，是線粒體脂肪酸β氧化過程中的重要限速酶;直鏈乙酰輔酶A氧化酶(ACOX)和支鏈乙酰輔酶A氧化酶(BOX)是過氧化物酶體β氧化途徑的關(guān)鍵酶;細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)和CYP4A11則是微粒體ω氧化途徑的關(guān)鍵酶。NAFLD 患者 PPAR-α、CPT-1α呈低表達(dá)，ACOX、BOX、CYP2E1、CYP4A11則呈高表達(dá)［17］，提示線粒體脂肪酸 β 氧化降低，此時(shí)過氧化物酶體β氧化和微粒體ω氧化途徑代償性激活以減少肝細(xì)胞脂肪酸積聚。

有研究［29］發(fā)現(xiàn)，暴露于缺氧環(huán)境的PTEN缺失小鼠肝細(xì)胞PPAR-α、CPT-1表達(dá)顯著降低，同時(shí)胞核HIF-2α表達(dá)增高。同樣，在 Vhl突變或 HIF-2α高表達(dá)小鼠肝臟中，PPAR-α信號(hào)途徑下游參與線粒體和過氧化物酶體脂肪酸β氧化的關(guān)鍵酶表達(dá)顯著受抑，并于HIF-2α失活后恢復(fù)至與野生型小鼠相同的水平。上述結(jié)果表明，肝臟脂肪變性與HIF-2α依賴的脂肪酸β氧化降低有關(guān)，且可能僅與線粒體β氧化功能損傷有關(guān)，而并不影響線粒體呼吸鏈［15］。盡管脂肪酸 β 氧化關(guān)鍵基因(CPT-1α、CPT-2、ACOX、PPAR-α)的表達(dá)與HIF-2α有關(guān)，但在急性Vhl缺失小鼠肝臟中，3 d時(shí)并未觀察到上述基因表達(dá)降低，而是直至14 d時(shí)才呈現(xiàn)顯著低表達(dá)［14］，提示脂肪酸β氧化功能損傷系于較晚期階段發(fā)揮促脂肪蓄積作用。

4.對(duì)膽固醇代謝的調(diào)節(jié):一些研究［7，8］顯示參與膽固醇生物合成的關(guān)鍵基因如SREBP-2及其下游膽固醇合成限速酶3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoAR)以及低密度脂蛋白受體(LDLR)的表達(dá)不受間斷性缺氧影響。然而亦有研究［31］發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下，HIF-1α在HepG2細(xì)胞中可通過刺激HMG-CoAR轉(zhuǎn)錄而上調(diào)其表達(dá)水平和活性。ATP結(jié)合盒亞家族A1(ABCA1)被認(rèn)為是參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵基因，缺氧條件下，其在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)受HIF-1α調(diào)控［32］。在缺氧小鼠巨噬細(xì)胞中，膽固醇的蓄積在一定程度上依賴于HIF-1α介導(dǎo)的膽固醇合成增加(HMG-CoAR增高)及其外流減少(ABCA1降低)［33］。Vhl缺失小鼠肝組織游離膽固醇和膽固醇酯含量均顯著增高［15］，提示HIF-1α或HIF-2α可能在膽固醇代謝中發(fā)揮一定作用。鑒于HIF-1α與HIF-2α在結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮途徑上的相似性，兩者對(duì)膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用及其可能機(jī)制尚需更多研究進(jìn)一步揭示。

四、結(jié)語

綜上所述，HIF-2α作為HIF家族的主要成員，在肝臟脂代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定作用，但缺氧條件下HIF-2α對(duì)脂代謝的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全明確，需進(jìn)一步開展臨床或?qū)嶒?yàn)研究深入探討相關(guān)問題，以使該指標(biāo)能更好地應(yīng)用于脂代謝障礙的臨床診斷和治療。

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