特利加壓素聯(lián)合內(nèi)鏡靜脈曲張?zhí)自g(shù)預(yù)防急性食管靜脈曲張破裂再出血的研究

彭 蕓

湖北省荊州市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科(434000)

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化的常見危重并發(fā)癥之一，死亡率高達(dá)15% ～20%，內(nèi)鏡靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)是食管靜脈曲張破裂出血的首選內(nèi)鏡治療方案［1，2］。接受急診內(nèi)鏡治療的急性食管靜脈曲張破裂出血患者，止血失敗或早期(5 d內(nèi))再出血率達(dá)10%～20%。再出血者往往需行急診外科手術(shù)治療且死亡率較高，因此預(yù)防EVL術(shù)后再出血具有重要臨床意義。

目前觀點認(rèn)為一旦疑有曲張靜脈破裂出血，應(yīng)立即使用血管活性藥物，出血控制后應(yīng)采用血管活性藥物維持治療以預(yù)防早期再出血［1，2］。特利加壓素是一種安全性相對較高的血管加壓素衍生物，被證實可改善靜脈曲張破裂出血患者的預(yù)后。本研究通過比較EVL術(shù)后接受特利加壓素或非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾治療的急性食管靜脈曲張破裂出血患者的早期(5 d內(nèi))和近期(3個月內(nèi))再出血情況，旨在明確特利加壓素聯(lián)合EVL對急性食管靜脈曲張破裂再出血的預(yù)防作用，以期為臨床醫(yī)師處理此類疾病提供參考。

對象與方法

一、研究對象

2010年2月～2012年6月因肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血于荊州市第二人民醫(yī)院急診就診者共152例，所有患者均行血常規(guī)、凝血全套、血生化全套、病毒性肝炎標(biāo)記物全套、腫瘤標(biāo)記物全套檢查以及上消化道內(nèi)鏡和心電圖檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①門靜脈高壓癥斷流術(shù)、脾切除術(shù)后患者;②有消化道出血史并行內(nèi)鏡止血治療者;③嚴(yán)重腎功能障礙、肝癌、冠心病、高血壓病3級、腦出血、腎動脈狹窄患者;④因服用非甾體消炎藥或其他刺激性藥物引起消化道出血者。結(jié)果共96例患者納入研究。入組患者或其家屬對研究方案知情同意。

二、患者分組和治療方案

根據(jù)患者體檢情況結(jié)合輔助檢查結(jié)果(紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、血細(xì)胞比容)判斷是否需緊急輸血，同時行EVL術(shù)前準(zhǔn)備。經(jīng)患者家屬簽字同意后，使用Olympus GIFXQ260上消化道電子內(nèi)鏡和Cook Medical六環(huán)套扎器行急診EVL。術(shù)后采用隨機數(shù)字表排序法將患者分為對照組和干預(yù)組，兩組術(shù)后均禁食24 h。對照組禁食24 h后口服鹽酸普萘洛爾片(10 mg/片，國藥準(zhǔn)字H21021826，東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司)，用法為初始劑量10 mg/d，服用5 d后每日增加10 mg，直至心率降至基礎(chǔ)心率的75%，并以此維持劑量長期服用。干預(yù)組術(shù)后即予注射用特利加壓素［商品名:可利新，1 mg/支，注冊證號 H20091056，輝凌(德國)制藥有限公司］1 mg，以0.9%NaCl溶液10 ml稀釋后緩慢靜脈推注，1次/d，連續(xù)使用5 d。5 d療程結(jié)束后，兩組患者均以維持劑量長期服用普萘洛爾。此外，患者尚接受保肝、改善微循環(huán)以及利尿劑呋塞米、螺內(nèi)酯治療。

三、數(shù)據(jù)記錄

術(shù)后觀察、記錄患者病情變化以及5 d內(nèi)再出血發(fā)生情況，追蹤隨訪、記錄術(shù)后3個月內(nèi)再出血發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

96例行急診EVL的肝硬化合并食管靜脈曲張破裂出血患者隨機進(jìn)入對照組和干預(yù)組。對照組48例，其中男44例，女4例，平均年齡(48.2±1.8)歲;干預(yù)組48例，其中男42例，女6例，平均年齡(49.6±2.7)歲。兩組間性別構(gòu)成、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者EVL術(shù)后均成功止血，住院期間未發(fā)生任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

二、早期再出血發(fā)生情況

EVL術(shù)后5 d內(nèi)，共7例患者發(fā)生再出血，其中對照組6例，發(fā)生率為12.5%，干預(yù)組1例，發(fā)生率為2.1%。干預(yù)組早期再出血率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.85，P＜0.05)。再出血者再次行EVL或轉(zhuǎn)外科行門奇靜脈斷流術(shù)，成功止血后出院。

三、近期再出血發(fā)生情況

EVL術(shù)后3個月內(nèi)，共9例患者發(fā)生再出血，其中對照組7例，發(fā)生率為14.6%，干預(yù)組2例，發(fā)生率為4.2%。干預(yù)組近期再出血率雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.07，P＞0.05)。再出血者行門奇靜脈斷流術(shù)，均成功止血。

討 論

特利加壓素化學(xué)名為三甘氨酰賴氨酸加壓素，是一種新型的人工合成長效血管加壓素制劑。其為本身不具有生物學(xué)活性的前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用，脫去氨基末端的3個甘氨酰殘基后，以穩(wěn)定速率“釋放”出具有活性的賴氨酸加壓素。特利加壓素的主要作用是收縮內(nèi)臟血管平滑肌，減少內(nèi)臟血流量，從而減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力。與傳統(tǒng)血管加壓素相比，特利加壓素作用持久，且不引起促纖維蛋白溶解以及心血管系統(tǒng)方面的嚴(yán)重并發(fā)癥。對于急性食管靜脈曲張破裂出血患者，推薦于EVL術(shù)后使用特利加壓素3～5 d以預(yù)防早期再出血［3］。Cho等［4］評估了特利加壓素(首劑2 mg+1 mg q4h×3 d)聯(lián)合EVL控制急性食管靜脈曲張破裂出血、預(yù)防早期再出血的療效和安全性，結(jié)果顯示初始止血率為98%，5 d、42 d再出血率分別為12%和28%。然而亦有研究［5］發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)EVL止血成功的急性食管靜脈曲張破裂出血患者，特利加壓素的使用時間縮短至24 h，預(yù)防30 d再出血的效果與使用3 d并無明顯差異。Lo等［6］評估了使用低劑量特利加壓素2 d聯(lián)合EVL對非活動性食管靜脈曲張破裂出血的療效，結(jié)果顯示40～120 h內(nèi)無一例患者發(fā)生再出血，治療失敗率僅為2%。

本組急性食管靜脈曲張破裂出血患者行急診EVL后，特利加壓素干預(yù)組因早期再出血再次行EVL或轉(zhuǎn)急診外科手術(shù)治療者的比例顯著低于普萘洛爾對照組(2.1%對12.5%)，僅一例患者再次行EVL，該例患者的再出血可能與本研究采用的特利加壓素劑量偏小(1 mg/d×5 d)有關(guān)，藥品說明書推薦劑量為首劑2 mg+1～2 mg q4h/q6h 1～2 d直至出血控制，建議出血停止后仍維持1～2 d以預(yù)防再出血。推測干預(yù)組效果優(yōu)于對照組的原因在于特利加壓素使用時機較早(術(shù)后立即使用)且靜脈用藥起效較快;而對照組術(shù)后24 h才開始口服普萘洛爾，5 d療程內(nèi)可能未達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，同時考慮到普萘洛爾對心臟的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，其用量相對保守(初始劑量10 mg/d)。

EVL術(shù)后3個月的追蹤隨訪過程中，干預(yù)組和對照組各有1例患者分別于術(shù)后44 d和術(shù)后63 d因再出血就診，兩組近期再出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(4.2%對14.6%)，表明特利加壓素對EVL術(shù)后食管靜脈曲張破裂出血患者的近期預(yù)后無明顯改善作用，考慮與所有患者在術(shù)后5 d療程結(jié)束后均規(guī)律服用普萘洛爾而特利加壓素僅為急診用藥，以及干預(yù)組患者由于急診治療時自覺效果較好，個別患者出院后對醫(yī)囑依從性不強，而對照組患者對醫(yī)囑依從性較好有關(guān)。

綜上所述，對于急性食管靜脈曲張破裂出血患者，急診EVL聯(lián)合特利加壓素預(yù)防早期再出血的效果優(yōu)于EVL聯(lián)合普萘洛爾，但對近期預(yù)后無明顯影響;出院后規(guī)律服用普萘洛爾可能有助于改善預(yù)后。由于本研究追蹤隨訪時間僅為3個月，遠(yuǎn)期結(jié)果尚需進(jìn)一步隨訪觀察。本研究的不足之處在于納入的研究對象均為急診入院患者，部分患者臨床資料缺失，故未能根據(jù)食管靜脈曲張程度和肝功能Child-Pugh分級對再出血率作分層分析。在本研究總結(jié)過程中，筆者等考慮了采用特利加壓素與普萘洛爾序貫療法的可能性，其效果和安全性有待開展相應(yīng)臨床試驗加以分析、探討。

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