非甾體抗炎藥引起小腸黏膜損傷機(jī)制及其治療的研究進(jìn)展

張宇澄 張 平 連濱靜 李 瑩 唐少波 莫非浩 趙麗靜

廣西中醫(yī)藥大學(xué)1(530001) 南寧市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

非甾體抗炎藥 (non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的藥物，主要用于風(fēng)濕性疾病、心血管疾病、疼痛和發(fā)熱的治療。隨著NSAIDs廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道日趨增多，其中關(guān)于胃腸損害的研究最多見(jiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，長(zhǎng)期服用NSAIDs是引起小腸出血、穿孔、潰瘍、狹窄、梗阻的高危因素［1］。本文就NSAIDs引起小腸黏膜損傷機(jī)制及其治療的研究進(jìn)展作一綜述。

一、NSAIDs損傷小腸黏膜的機(jī)制

NSAIDs對(duì)小腸黏膜和胃黏膜的損傷機(jī)制有所差異。NSAIDs主要通過(guò)抑制環(huán)氧合酶－1，導(dǎo)致胃黏膜生理性列腺素E合成不足，從而削弱胃黏膜的防御和修復(fù)功能。Satoh等［2］的研究顯示，H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑對(duì)NSAIDs引起的胃黏膜損傷具有顯著療效，而對(duì)于NSAIDs引起的小腸黏膜損傷無(wú)明顯治療效果，并且會(huì)加重小腸黏膜損傷，推測(cè)其機(jī)制可能與類膽堿激活和腸道正常菌群易位有關(guān)，間接提示NSAIDs引起的小腸黏膜損傷與胃黏膜損傷機(jī)制不同。

目前，NSAIDs引起小腸黏膜損傷的機(jī)制未完全明確，較受推崇的是“三級(jí)打擊”學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為:①NSAIDs的酸性部分直接損傷膜磷脂，使氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而損傷線粒體。②氧化磷酸化解偶聯(lián)使線粒體減少，并使儲(chǔ)存于線粒體內(nèi)的鈣離子游離至細(xì)胞質(zhì)，從而增加活性氧化物質(zhì)生成，進(jìn)一步損壞細(xì)胞膜的ATP泵，最后破壞細(xì)胞間的緊密連接。③腸道通透性增加導(dǎo)致小腸細(xì)胞暴露于膽汁、脂肪酶、胰腺分泌物以及腸道細(xì)菌的機(jī)會(huì)明顯增加，從而引起腸道黏膜損傷［2］。Matsui等［3］進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，NSAIDs可引起細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白p53表達(dá)升高和(或)抗凋亡蛋白Bcl－2表達(dá)下降，從而進(jìn)一步激活線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)開(kāi)放，通過(guò)釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)而加速細(xì)胞凋亡。

炎性反應(yīng)在NSAIDs引起的小腸黏膜損傷機(jī)制中起關(guān)鍵作用。大多數(shù)NSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧合酶活性發(fā)揮抗炎作用，但此過(guò)程可增加脂氧化酶代謝產(chǎn)物白三烯的生成，促進(jìn)組胺、自由基釋放，造成腸道黏膜損傷［3］。Nadatani等［4］認(rèn)為，注射吲哚美辛可通過(guò)Toll樣受體4(TLR4)依賴信號(hào)途徑引起致炎因子高遷移率族蛋白B1(HMGB1)表達(dá)升高，從而造成小腸上皮細(xì)胞損傷。白細(xì)胞介素(IL)與炎癥的關(guān)系密切，部分IL可作為炎性介質(zhì)參與炎癥的發(fā)生、發(fā)展。Yamada等［5］通過(guò)注射吲哚美辛誘導(dǎo)腸道損傷，對(duì)剔除IL－17A基因的小鼠觀察發(fā)現(xiàn)，腸道炎性介質(zhì)(角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、單核細(xì)胞趨化蛋白－1)表達(dá)量較野生型小鼠顯著減少，提示IL－17A參與NSAIDs引起的腸道炎癥損傷。腫瘤壞死因子－α(TNF－α)是介導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)最重要的細(xì)胞因子，F(xiàn)ukumoto等［6］通過(guò)注射吲哚美辛誘導(dǎo)腸道損傷，對(duì)剔除TNF－α基因的小鼠觀察發(fā)現(xiàn)，小腸黏膜髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性、角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子表達(dá)量、腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡率、潰瘍?cè)u(píng)分均較野生型小鼠減少，說(shuō)明抑制TNF－α的表達(dá)有助于減輕NSAIDs對(duì)小腸黏膜的損傷，提示TNF－α過(guò)表達(dá)是NSAIDs引起腸道炎癥損傷的因素之一。

NSAIDs肝腸循環(huán)亦是引起腸道損傷的重要因素。一方面，與膽汁結(jié)合的NSAIDs對(duì)腸道黏膜的損傷作用進(jìn)一步增強(qiáng);另一方面，肝腸循環(huán)使NSAIDs與小腸黏膜接觸的時(shí)間延長(zhǎng)［7］。Barrios等［8］研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs對(duì)回腸黏膜的損害可能與游離膽鹽濃度增加有關(guān)。正常情況下膽汁中的膽鹽和卵磷脂結(jié)合，形成對(duì)腸道無(wú)毒性的混合微膠粒?？诜﨨SAIDs進(jìn)入肝腸循環(huán)后，與膽鹽競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合卵磷脂，使膽鹽處于游離狀態(tài)，游離膽鹽直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用，改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)腸道黏膜造成損害。因此進(jìn)入肝腸循環(huán)的NSAIDs較未進(jìn)入肝腸循環(huán)者對(duì)腸道毒性作用更大。

NO缺失和腸道菌群失調(diào)也與NSAIDs引起小腸黏膜損傷有關(guān)。Tanaka等［9］研究顯示，NO對(duì)吲哚美辛引起的腸道潰瘍具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要是防止細(xì)菌易位，增加黏液分泌，抑制腸道運(yùn)動(dòng)。Hagiwara等［10］和 Watanabe等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，服用NSAIDs可造成腸道菌群失調(diào)，過(guò)量的革蘭陰性桿菌可通過(guò)侵犯小腸黏膜屏障激活TLR，從而激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加強(qiáng)NSAIDs對(duì)小腸黏膜的損傷作用。

二、治療

防治NSAIDs引起小腸黏膜損傷的制劑主要分為以下幾種:①NSAIDs 合成制劑如 NO－或 H2S－NSAIDs、NSAIDs 與磷脂酰膽堿混合物;②黏膜保護(hù)劑如云母、米索前列醇、瑞巴派特、替普瑞酮等;③抗菌藥物和益生菌制劑;④可溶性食物纖維素等［2］。

1.NSAIDs合成制劑:Lim等［12］研究顯示，吲哚美辛聯(lián)合磷脂酰膽堿可減弱吲哚美辛對(duì)小腸上皮細(xì)胞的損傷作用。Lichtenberger等［13］研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs引起的小腸黏膜損傷、出血等表現(xiàn)與腸道膽汁缺乏磷脂酰膽堿有關(guān)，磷脂酰膽堿可通過(guò)與NSAIDs結(jié)合減少膽汁毒性，發(fā)揮保護(hù)小腸黏膜的作用。

2.黏膜保護(hù)劑:Chao等［14］以雙氯芬酸誘導(dǎo)大鼠腸道黏膜損傷，并給予大鼠含不溶性雙硅酸鋁鎂的云母治療，通過(guò)對(duì)比大鼠小腸絨毛高度、黏膜損傷范圍、黏膜厚度、表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，認(rèn)為云母可防治NSAIDs引起的小腸黏膜損傷，其機(jī)制與加強(qiáng)腸道黏膜機(jī)械屏障以及減少表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)相關(guān)。

3.抗菌藥物和益生菌制劑:Bjarnason等［15］研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑可治療NSAIDs引起的小腸黏膜損傷，減輕腸道炎癥和出血。Guslandi［16］的研究顯示，預(yù)先給予小鼠干酪乳桿菌可顯著抑制吲哚美辛引起的腸黏膜損傷，但具體機(jī)制未明確，可能與益生菌調(diào)節(jié)小腸內(nèi)微生態(tài)平衡以及局部免疫功能相關(guān)。Montalto等［17］研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛引起的腸道炎癥伴有糞鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)升高，后者為腸道炎癥的標(biāo)記物，而預(yù)先服用益生菌合劑VSL#3可抑制糞鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)升高，減輕腸道炎癥。

4.食物:Yanaka等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，芥蘭苗中的蘿卜硫素可防止NSAIDs損害小腸黏膜，其機(jī)制與激活nrf2－keap1依賴的抗氧化系統(tǒng)，并防止厭氧菌進(jìn)入小腸黏膜相關(guān)。Amagase等［19］研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鈉具有防治NSAIDs引起小腸黏膜損傷并加快損傷愈合的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)黏液分泌、抑制細(xì)菌入侵以及抑制NO合酶表達(dá)，進(jìn)而激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，促進(jìn)損傷黏膜的血管生成。J?dert等［20］研究顯示，食用性硝酸鹽可減少P－選擇素和細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)的表達(dá)，從而抑制白細(xì)胞聚集，減輕NSAIDs誘導(dǎo)小腸黏膜損傷的炎性反應(yīng)。

5.其他:Higashiyama等［21］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在注射吲哚美辛前注射磷酸二酯酶(PDE)－3拮抗劑西洛他唑，可有效預(yù)防吲哚美辛對(duì)小腸黏膜的損傷，其機(jī)制可能是西洛他唑抑制吲哚美辛激活MPO，減弱嗜中性粒細(xì)胞聚集，同時(shí)減少血小板與嗜中性粒細(xì)胞黏附，從而防止小腸黏膜損傷，認(rèn)為西洛他唑可有效防治吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷。Lim等［22］認(rèn)為，NO供體、鋅－NSAIDs等可通過(guò)抗炎、舒張血管等作用防治NSAIDs引起的小腸黏膜損傷。外源性NO通過(guò)調(diào)節(jié)黏膜血流以及黏液分泌防治小腸黏膜損傷。鋅可抑制NSAIDs誘導(dǎo)腸黏膜脂肪和糖含量改變、減少腸道細(xì)菌數(shù)量以及基質(zhì)金屬蛋白酶含量，從而防止NSAIDs引起小腸黏膜損傷［23］。

三、總結(jié)

綜上所述，NSAIDs對(duì)小腸黏膜損傷的機(jī)制未完全闡明，目前比較推崇的是“三級(jí)打擊”學(xué)說(shuō)及其繼發(fā)的炎性反應(yīng)和NSAIDs肝腸循環(huán)對(duì)腸道的損傷，因此藥物治療目前多針對(duì)以上幾種機(jī)制，特別是對(duì)炎性因子的抑制，針對(duì)第一、二級(jí)打擊學(xué)說(shuō)研發(fā)的藥物報(bào)道有限。此外，目前藥物試驗(yàn)結(jié)果多來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相關(guān)結(jié)論是否適用于人體仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 羅佳，王惠吉，郝瑞瑞.非甾體抗炎藥所致腸道損傷［J］. 中國(guó)藥物警戒，2011，8(5):302－305.

2 Satoh H，Takeuchi K.Management of NSAID/aspirininduced small intestinal damage by GI－sparing NSAIDs，anti－ulcer drugs and food constituents［J］.Curr Med Chem，2012，19(1):82－89.

3 Matsui H，Shimokawa O，Kaneko T，et al.The pathophysiology of non－steroidal anti－inflammatory drug(NSAID)－induced mucosal injuries in stomach and small intestine［J］.J Clin Biochem Nutr，2011，48(2):107－111.

4 Nadatani Y，Watanabe T，Tanigawa T，et al.High mobility group box 1 promotes small intestinal damage induced by nonsteroidalanti－inflammatory drugs through Toll－like receptor 4［J］.Am J Pathol，2012，181(1):98－110.

5 Yamada S，Naito Y，Takagi T，et al.Reduced smallintestinal injury induced by indomethacin in interleukin－17A－deficient mice［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26(2):398－404.

6 Fukumoto K，Naito Y，Takagi T，et al.Role of tumor necrosis factor－α in the pathogenesis of indomethacininduced small intestinal injury in mice［J］.Int J Mol Med，2011，27(3):353－359.

7 吳煒?lè)?非甾體抗炎藥及其相關(guān)胃腸疾?。跩］.胃腸病學(xué)，2007，12(10):634－636.

8 Barrios JM，Lichtenberger LM.Role of biliary phosphatidylcholine in bile acid protection and NSAID injury of the ileal mucosa in rats［J］.Gastroenterology，2000，118(6):1179－1186.

9 Tanaka A，Mizoguchi H，Kunikata T，et al.Protection by constitutively formed nitric oxide of intestinal damage induced by indomethacin in rats［J］.J Physiol Paris，2001，95(1－6):35－41.

10 Hagiwara M，Kataoka K，Arimochi H，et al.Role of unbalanced growth of gram－negative bacteria in ileal ulcer formation in rats treated with a nonsteroidal antiinflammatory drug［J］.J Med Invest，2004，51(1－2):43－51.

11 Watanabe T，Higuchi K，Kobata A，et al.Non－steroidal anti－inflammatory drug－induced small intestinal damage is Toll－like receptor 4 dependent［J］.Gut，2008，57(2):181－187.

12 Lim YJ，Phan TM，Dial EJ，et al.In vitro and in vivo protection against indomethacin－induced small intestinal injury by proton pump inhibitors，acid pump antagonists，or indomethacin－phosphatidylcholine［J］.Digestion，2012，86(2):171－177.

13 Lichtenberger LM，Phan T，Okabe S.Aspirin’s ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre－associated with phosphatidylcholine［J］.J Physiol Pharmacol，2011，62(4):491－496.

14 Chao G，Zhang S.Therapeutic effects of muscovite to nonsteroidal anti－inflammatory drugs－induced small intestinal disease［J］.Int J Pharm，2012，436(1－2):154－160.

15 Bjarnason I，Hayllar J，Smethurst P，et al.Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in nonsteroidal anti－inflammatory drug induced enteropathy［J］.Gut，1992，33(9):1204－1208.

16 Guslandi M.Non－steroidal anti－inflammatory drugs－induced small intestinal injury and probiotic agents［J］.World J Gastroenterol，2012，18(31):4241－4242.

17 Montalto M，Gallo A，Curigliano V，et al.Clinical trial:the effects of a probiotic mixture on non－steroidal antiinflammatory drug enteropathy － a randomized，doubleblind，cross－over，placebo－controlled study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32(2):209－214.

18 Yanaka A，Sato J，Ohmori S.Sulforaphane protects small intestinal mucosa from aspirin/NSAID－induced injury by enhancing host defense systems against oxidative stress and by inhibiting mucosal invasion of anaerobic enterobacteria［J］.Curr Pharm Des，2013，19(1):157－162.

19 Amagase K，Ochi A，Kojo A，et al.New therapeutic strategy for amino acid medicine:prophylactic and healing promoting effect of monosodium glutamate against NSAID－induced enteropathy［J］.J Pharmacol Sci，2012，118(2):131－137.

20 J?dert C，Petersson J，Massena S，et al.Decreased leukocyte recruitment by inorganic nitrate and nitrite in microvascular inflammation and NSAID－induced intestinal injury［J］.Free Radic Biol Med，2012，52(3):683－692.

21 Higashiyama M，Hokari R，Kurihara C，et al.Indomethacininduced small intestinal injury is ameliorated by cilostazol，a specific PDE－3 inhibitor［J］.Scand J Gastroenterol，2012，47(8－9):993－1002.

22 Lim YJ，Lee JS，Ku YS，et al.Rescue strategies against non－steroidal anti－inflammatory drug－induced gastroduodenal damage［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24(7):1169－1178.

23 Sivalingam N，Pichandi S，Chapla A，et al.Zinc protects against indomethacin－induced damage in the rat small intestine［J］.Eur J Pharmacol，2011，654(1):106－116.