他汀類藥物的抗癌作用與食管癌防治

李麗斌 綜述 莊則豪 審校

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學消化系病研究室(350005)

食管癌包括食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)兩種病理類型。Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)與EAC關(guān)系密切，為其癌前病變。目前減少BE癌變風險的策略主要有監(jiān)測隨訪、內(nèi)鏡消融術(shù)和抗反流外科手術(shù)等，但事實上這些手段并降未低EAC的死亡率［1］。

化學藥物是另一種廣受關(guān)注的BE癌變預(yù)防策略，其中最受重視的藥物為環(huán)氧合酶(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)。大量流行病學研究發(fā)現(xiàn)，抑制COX表達的阿司匹林和非甾體抗炎藥(NSAIDs)與EAC發(fā)生風險降低密切相關(guān)［2，3］;BE 動物模型研究［4］直接證實了COX-2抑制劑可減少BE的癌變風險。然而，作為需長期使用的化學預(yù)防手段，此類藥物的應(yīng)用因其心血管、胃腸道和腎臟的不良反應(yīng)而受限?；贐E與酸反流的聯(lián)系，認為BE細胞過度增殖可能與酸暴露誘導(dǎo)有關(guān)［5］，PPIs是胃食管反流(GERD)的主要治療藥物，但迄今仍缺乏有力的證據(jù)支持PPIs能抑制 BE 癌變［6］，甚至有研究［7］發(fā)現(xiàn)，在不伴異型增生的BE上皮，胃酸還具有抗增殖的保護作用。因此，尋找安全有效的BE癌變化學預(yù)防手段仍是臨床的迫切需求。

大量研究證實，他汀類藥物能抑制包括結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［8］，且長期使用的整體安全性甚佳［9］。本文就他汀類藥物的抗癌作用及其在食管癌防治中的應(yīng)用作一綜述。

一、他汀類藥物與惡性腫瘤

1.他汀類藥物:他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰單酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl CoA，HMG-CoA)還原酶抑制劑，根據(jù)其溶解特性分為親脂性的洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和親水性的普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。HMG-CoA還原酶是細胞內(nèi)甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)合成途徑的限速酶，催化HMG-CoA還原生成MVA。他汀類藥物可特異性競爭抑制HMG-CoA還原酶，阻止MVA合成，從而抑制膽固醇合成、降低血膽固醇水平，是臨床上用于治療高膽固醇血癥、降低心肌梗死以及腦缺血卒中的重要藥物［10］。近年發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還能抑制多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［11］。

2.他汀類藥物與惡性腫瘤:三項大型研究［12～14］發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使癌癥風險降低14%～28%。一項荷蘭的病例對照研究［13］納入了8座城市使用他汀類藥物并診斷為癌癥的3129例患者，選擇匹配的16976例患者作為對照組，調(diào)整糖尿病、伴隨疾病、利尿劑和其他藥物等因素后發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物超過6個月能使癌癥發(fā)生風險降低20%，他汀類藥物停用時間超過6個月者的癌癥風險與從未使用者相同，停藥時間不超過6個月則仍能使癌癥風險降低22%。

①他汀類藥物與結(jié)直腸癌:Poynter等［15］的回顧性病例對照研究納入6年期間1953例新診斷的結(jié)直腸癌患者和2015例非癌對照者，結(jié)直腸癌組服用他汀類藥物者占6.1%，對照組為11.6%，使用他汀類藥物超過5年能使結(jié)直腸癌的風險降低50%。調(diào)整NSAIDs、體力活動、高膽固醇血癥、結(jié)直腸癌家族史、種族和蔬菜攝入等混雜因素后，長期使用他汀類藥物仍能使結(jié)直腸癌的風險降低47%。

②他汀類藥物與前列腺癌:Bansal等［16］的Meta分析納入了1993～2011年的27項研究(隊列研究15項、病例對照研究12項)，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物使患前列腺癌的風險總體降低7%，其中臨床進展期前列腺癌的風險降低20%，但長期使用他汀類藥物并不能使前列腺癌的風險進一步降低。

③他汀類藥物與胃癌:臺灣一項回顧性病例對照研究［17］觀察了337例胃癌患者和1348例非胃癌對照，兩組服用他汀類藥物的比例分別為16.6%和22.1%，他汀類藥物可降低30%的胃癌發(fā)病風險，調(diào)整幽門螺桿菌根除、消化性潰瘍、NSAIDs和其他降脂藥使用等混雜因素后，胃癌發(fā)病風險降低32%。進一步分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物每日服用累積劑量小于134.25 mg時胃癌風險降低10%，超過134.25 mg時的胃癌風險降低可達51%，且長期使用者胃癌風險進一步降低。

二、他汀類藥物與EAC的化學預(yù)防

一項納入112例EAC患者和448例年齡和性別匹配的對照者的病例對照研究［18］中，EAC組服用他汀類藥物者占16.9%，對照組為35.3%，調(diào)整NSAIDs使用、體重指數(shù)、吸煙、飲酒等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可使EAC風險降低48%;長時間和高劑量服用者風險更低，提示該藥物的抗癌作用具有時間和劑量依賴性。

BE為EAC公認的癌前病變，他汀類藥物預(yù)防EAC的作用可能在BE階段即發(fā)揮影響。荷蘭的一項前瞻性研究［19］對570例BE患者隨訪4.5年，發(fā)現(xiàn)38例(7%)發(fā)展為重度異型增生或EAC，而使用他汀類藥物超過1個月可降低54%的BE癌變風險，用藥少于5年與超過5年降低BE癌變風險無明顯差異。另一項基于11823例美國退役軍人BE患者的巢式病例對照研究［20］發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物能使BE癌變風險降低45%。

三、他汀類藥物抗食管癌的可能機制

體外研究亦發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可發(fā)揮抗EAC的效應(yīng)。Ogunwobi等［21］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能濃度依賴性地抑制EAC細胞株OE33的增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡;Sadaria等［22］的研究則發(fā)現(xiàn)，對EAC細胞FLO-1增殖的濃度依賴性抑制作用主要見于辛伐他汀，阿托伐他汀作用較弱，普伐他汀則無此作用。

目前認為他汀類藥物的抗腫瘤作用是通過抑制MVA生物合成，使MVA及其下游產(chǎn)物法尼基焦磷酸酯(FPP)、香葉酰香葉酰焦磷酸酯(GGPP)合成受抑而實現(xiàn)的［23］。FPP、GGPP是Ras超家族翻譯后修飾異戊二?；^程重要的底物，此過程的抑制可破壞Ras超家族蛋白的胞膜錨定，使之大量積聚于胞質(zhì)，阻滯Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化，從而抑制腫瘤細胞生長、分化相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細胞周期阻滯、細胞凋亡，抑制細胞增殖，腫瘤新生血管受抑。

1.抑制Ras蛋白異戊二?；?Ogunwobi等［21］在OE33細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能減弱血清刺激的Ras活性，此作用可通過添加MVA和FPP而減弱，添加GGPP無此作用，說明他汀類藥物對OE33的增殖抑制作用是通過抑制Ras的法尼基化而非香葉酰香葉?；閷?dǎo)的。

2.影響細胞凋亡相關(guān)基因的表達:他汀類藥物對食管癌細胞凋亡相關(guān)基因表達影響的研究結(jié)果并不完全一致。Konturek等［24］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能誘導(dǎo)EAC細胞OE-19的凋亡，促凋亡基因Bax mRNA和蛋白表達上調(diào)，抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白表達下調(diào)。但Ogunwobi等［21］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀可促進OE33細胞促凋亡蛋白Bax和Bad表達上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL無明顯變化。

3.影響細胞周期進程:他汀類藥物能抑制蛋白酶體的活化，減少細胞周期蛋白依賴性抑制因子p21和p27的降解，從而誘導(dǎo)細胞周期阻滯［25］。目前仍缺乏他汀類藥物對食管癌細胞周期的研究，但洛伐他汀能誘導(dǎo)人前列腺癌細胞阻滯于G1期［26］;美伐他汀可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞Caco-2阻滯于 G0/G1 期，p21、p27 表達明顯上調(diào)［27］。

4.抑制COX-2:大量研究表明COX-2在人類多種腫瘤包括食管癌組織中過度表達，可通過促進細胞增殖和抑制凋亡、誘導(dǎo)血管生成以及促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［28，29］。已證實他汀類藥物可在體內(nèi)外抑制COX-2的表達［30］。阿托伐他汀能抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞內(nèi)COX-2的表達［31］;辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀均能濃度依賴性地抑制人結(jié)腸癌細胞COX-2蛋白的表達［32～34］;Konturek 等［24］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能減少 EAC 細胞株OE19中COX-2 mRNA表達。

5.抑制血管生成和細胞遷移:細胞間黏附分子-1(ICAM-1)在跨內(nèi)皮腫瘤細胞的遷移中起有重要作用，其高表達預(yù)示多種惡性腫瘤包括食管癌的預(yù)后不良。他汀類藥物可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進入細胞核來抑制ICAM-1的表達，從而降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。辛伐他汀能濃度依賴性地抑制食管癌FLO-1細胞總ICAM-1和細胞表面ICAM-1的表達，同時抑制細胞核NF-κB的激活［22］。

6.脂質(zhì)過氧化反應(yīng):細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和活性氧簇(ROS)會導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等生物大分子嚴重損傷，脂質(zhì)過氧化會影響細胞生物學功能，最終導(dǎo)致細胞死亡。已發(fā)現(xiàn)辛伐他汀誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細胞增殖的抑制與ROS的產(chǎn)生增多相關(guān)，且此作用可為抗氧化劑N-乙酰-L半胱氨酸(NAC)所抵消［35］。Qi等［36］在人結(jié)腸癌 CT26 細胞中的研究亦發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抑制ROS清除劑，特別是超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的表達，誘導(dǎo)細胞的氧化應(yīng)激，從而引起細胞凋亡。

四、進一步研究的方向

1.他汀類藥物對ESCC是否有影響:中國人的食管癌以ESCC為主，而現(xiàn)有的流行病學和實驗室研究主要集中于觀察他汀類藥物對EAC的作用，有關(guān)ESCC的研究尚少。一項臺灣的病例對照研究［37］觀察了2000～2009年549例新發(fā)食管癌患者與2196例對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能使食管癌風險降低34%，阿托伐他汀使用超過1年者的風險可降低86%(OR=0.14;95%CI:0.04～0.56)，然而，該研究并未能明確其中ESCC和EAC的比例。鑒于臺灣地區(qū)食管癌以ESCC為主的特點，該研究可能提示他汀類藥物同樣有益于ESCC的化學預(yù)防。金偉等［38］的體外研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可呈濃度和時間依賴性地抑制ESCC細胞株EC9706細胞的增殖，但具體的作用機制還需設(shè)計嚴格的研究進一步探討。

2.親脂性與親水性他汀類藥物對食管癌的作用是否不同:一項納入4242例食管癌患者和17233例對照者的研究［39］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降低食管癌發(fā)生風險的總體OR值為0.84(95%CI:0.73～0.95)，其中親水性他汀類藥物可使風險降低29%(95%CI:0.51～0.98)，而親脂性他汀類藥物為14%(95%CI:0.75～0.98)。兩類他汀藥物對食管癌的作用機制是否不同，尚待進一步研究。親水性或親脂性他汀類藥物的分子結(jié)構(gòu)不同，可直接影響溶解性、代謝以及細胞定位。細胞攝取親脂性他汀類藥物，如辛伐他汀和阿托伐他汀主要通過被動擴散廣泛分布于不同的組織并定位于細胞內(nèi)的疏水區(qū)域;而親水性他汀類藥物的攝取主要通過載體介導(dǎo)的機制，定位于細胞內(nèi)的極性區(qū)域［22］，上述差異是否對他汀類藥物的抗腫瘤效應(yīng)造成影響，目前尚不明確。

五、小結(jié)

基于人群的流行病學研究以及體外研究均支持他汀類藥物對包括食管癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生具有保護作用，為腫瘤的化學預(yù)防開辟了一條新思路。但其在不同類型腫瘤中的機制可能存在不同。大量證據(jù)支持他汀類藥物可能通過影響B(tài)E癌變而發(fā)揮EAC的化學預(yù)防作用，但其對ESCC的作用尚缺乏深入探討。同時，他汀類藥物化學預(yù)防的持續(xù)時間和劑量尚未明確，對何種情況應(yīng)用有益、何種類型的他汀類藥物療效更佳、與NSAIDs合用能否獲益更大等，上述問題均有待進一步設(shè)計合理的研究來論證。

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