線粒體功能障礙在精神疾病中的研究進(jìn)展

盛國(guó)紅

精神障礙疾病是一種常見(jiàn)的、慢性的、易復(fù)發(fā)性疾病，其預(yù)后差，癥狀殘留，認(rèn)知功能損害及心理殘疾，影響人的日常生活。

雖然精神分裂癥和情感障礙不是經(jīng)典的神經(jīng)退行性病變，但研究表明該類(lèi)疾病局部大腦有萎縮性改變。這種萎縮性變化及突觸功能改變，可能與細(xì)胞可塑性異常有關(guān)，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞抵制或適應(yīng)環(huán)境應(yīng)激能力及突觸可塑性變化。

線粒體在細(xì)胞能量代謝中起著重要作用，但也參與細(xì)胞鈣離子水平，氧自由基和凋亡過(guò)程。線粒體功能障礙不僅損害能量代謝，也影響其他細(xì)胞過(guò)程。越來(lái)越多研究表明線粒體損害導(dǎo)致神經(jīng)元可塑性損害和細(xì)胞修復(fù)能力下降，反過(guò)來(lái)又促進(jìn)精神疾病的發(fā)展。本文就線粒體功能障礙在情感障礙、精神分裂癥和孤獨(dú)癥的研究作一綜述。

1 線粒體的功能

線粒體的主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化，合成ATP，為細(xì)胞提供重要的能量，氧化磷酸化過(guò)程由包括線粒體復(fù)合物I、II、III、IV組成的電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈執(zhí)行。ATP是由通過(guò)糖酵解、丙酮酸脫羧、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化一系列過(guò)程產(chǎn)生。糖酵解在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生，其他過(guò)程都發(fā)生在線粒體。線粒體膜電位的維持對(duì)ATP產(chǎn)生很關(guān)鍵，線粒體ATP干擾會(huì)導(dǎo)致突觸疲勞。

線粒體可以?xún)?chǔ)存鈣離子，和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞外基質(zhì)等結(jié)構(gòu)協(xié)同作用控制細(xì)胞中的Ca2+濃度的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)神經(jīng)傳遞及神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為線粒體外膜對(duì)Ca2+通透，細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度高和ATP/ADP低時(shí)，Ca2+流向線粒體基質(zhì)，反之則相反。除了Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通過(guò)ATP，在某些突觸線粒體可作為細(xì)胞內(nèi)Ca2+的來(lái)源，突觸前末梢時(shí)相波動(dòng)性釋放鈣離子。細(xì)胞內(nèi)或者線粒體Ca2+超載會(huì)引發(fā)凋亡。

線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧的來(lái)源。在電子轉(zhuǎn)移過(guò)程，復(fù)合物I和復(fù)合物III產(chǎn)生過(guò)氧化物O2-，超氧化物歧化酶(SOD)將O2-轉(zhuǎn)化為O2和H2O2，H2O2擴(kuò)散入細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)化成水。H2O2和Fe3+、Cu2+產(chǎn)生羥基自由基，活性自由基，導(dǎo)致功能缺損或凋亡。線粒體促凋亡BCL-2家族蛋白的激活，線粒體膜通透性增加，其細(xì)胞色素C，凋亡誘導(dǎo)因子AIF等釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，破壞細(xì)胞引起凋亡。

2 線粒體功能障礙與情感性精神障礙

目前相關(guān)研究提示線粒體功能與情感障礙關(guān)系密切。BCL-2家族蛋白是線粒體功能的主要調(diào)節(jié)者，包含促凋亡和抗凋亡蛋白。長(zhǎng)期服用兩種不同的情緒穩(wěn)定劑［1］丙戊酸鹽和鋰鹽治療情感障礙時(shí)，結(jié)果表明大腦區(qū)域如前額皮質(zhì)、海馬和紋狀體BCL-2增加，而且增加大腦抗凋亡，糖皮質(zhì)激素受體伴侶蛋白BCL-2相關(guān)基因，研究提示碳酸鋰具有神經(jīng)保護(hù)作用，可引起抗凋亡BCL-2增加?？挂钟羲幬?、ECT和抗精神病藥物增加動(dòng)物大腦BCL-2蛋白水平。

在對(duì)精神障礙患者包括雙相障礙，mtDNA序列檢測(cè)分析未發(fā)現(xiàn)明顯特異性突變。研究報(bào)道腦內(nèi)高pH與某些mtDNA單倍體有關(guān)，推測(cè)腦 pH可能通過(guò)mtDNA遺傳及線粒體障礙提高對(duì)精神疾病的易感性。除了突變，mtDNA缺失也與情感障礙有關(guān)，與對(duì)照組相比，高靈敏性PCR方法可發(fā)現(xiàn)mtDNA缺失［2］，但亦有報(bào)道未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果［3］。慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹是一種常染色體顯性遺傳線粒體疾病，常合并情感障礙，基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)肌肉中部分mtDNA缺失。而且雙相障礙的患病時(shí)間早于慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹，說(shuō)明情感障礙不是軀體疾病的一種反應(yīng)形式。

在研究mtDNA多態(tài)性對(duì)線粒體功能的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)mtDNA A10398G多態(tài)性與Ca2+動(dòng)力學(xué)相關(guān)，細(xì)胞攜帶A型多態(tài)性與G型多態(tài)性相比，線粒體內(nèi)Ca2+前者高于后者，pH前者低于后者，多態(tài)性導(dǎo)致氨基酸改變。最近研究［4］表明雙相障礙患者和對(duì)照組細(xì)胞的線粒體位置和大小不同，在雙相障礙組血細(xì)胞合成纖維細(xì)胞中，細(xì)胞核周區(qū)域線粒體更密集，尸檢雙相障礙組大腦其前額皮質(zhì)線粒體減小。

一個(gè)家庭遺傳基因的研究結(jié)果［5］表明BCL-2核苷酸多態(tài)性與雙相障礙風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雙相障礙患者淋巴細(xì)胞，其多態(tài)性降低BCLmRNA和蛋白水平，基礎(chǔ)和IP3R誘導(dǎo)的Ca2+水平升高，且發(fā)現(xiàn)BCL-2單核苷酸多態(tài)性與細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平升高有關(guān)，提示雙相障礙患者Ca2+信號(hào)改變受BCL-2多態(tài)性調(diào)節(jié)。雙相障礙患者大腦尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合物I亞單位蛋白水平和活性降低，蛋白羰基化反應(yīng)增加，氧化損傷增強(qiáng)，提示與線粒體功能障礙有關(guān)。

核磁共振光譜學(xué)研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者躁狂相細(xì)胞內(nèi)pH降低，抑郁相磷酸肌酸水平降低，腦內(nèi)pH降低。雙相抑郁患者［6］服用triacetyluridine，一種改善線粒體功能的藥物，結(jié)果腦內(nèi) pH增加，提示triacetyluridine可能通過(guò)線粒體功能特異性改善抑郁癥狀。N-乙酰天冬氨酸(NAA)是在成年大腦成熟神經(jīng)元在線粒體中合成的一種主要的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)。高分辨率MRS影像學(xué)研究提示雙相障礙患者背外側(cè)前額皮質(zhì)NAA水平下降。線粒體呼吸鏈抑制劑降低NAA水平，該效應(yīng)與降低ATP和氧耗有關(guān)［7］。容積核磁共振成像研究顯示減少灰質(zhì)容積與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)［8］，而碳酸鋰能夠增加區(qū)域灰質(zhì)容積和NAA水平。

大鼠長(zhǎng)期受到溫和的應(yīng)激(一種抑郁模型)，線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性降低，肌酸激酶活性不受影響，超氧化物和硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)增加，表明氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致大腦線粒體功能障礙。長(zhǎng)期溫和刺激小鼠模型線粒體呼吸、線粒體膜電位和線粒體微結(jié)構(gòu)都發(fā)生改變。安非他明或者哇巴因處理動(dòng)物(一種躁狂模型)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用安非他明抑制肌酸激酶和線粒體呼吸鏈活性［9］，氧化應(yīng)激標(biāo)記增加。丙戊酸鹽能逆轉(zhuǎn)線粒體呼吸鏈的活性，用碳酸鋰或丙戊酸鹽預(yù)處理，則可以部分地抑制安非他明對(duì)線粒體呼吸鏈的作用。

3 線粒體功能障礙與精神分裂癥

目前已有許多研究證據(jù)表明精神分裂癥線粒體功能受損。22q-11缺失綜合征動(dòng)物模型，常伴精神分裂癥，其線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈基因水平增加。精神分裂癥動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示復(fù)合物I亞單位蛋白在新生大鼠前額皮質(zhì)腹部海馬區(qū)域增加［10］。人類(lèi)細(xì)胞大腦尸檢及基因?qū)W研究表明線粒體功能在精神分裂癥中受損，抗凋亡BCL-2水平降低，促凋亡BAX/BCL-2比例增加，3-硝基酪氨酸水平在精神分裂癥患者中增加，與復(fù)合物I活性降低有關(guān)。改變抗氧化酶活性導(dǎo)致線粒體膜功能異常，與精神分裂癥陰性癥狀有關(guān)，抗氧化劑α-硫辛酸能夠改善精神分裂癥大鼠模型線粒體功能和分裂樣行為。Wistar大鼠長(zhǎng)期服用安非他明，出現(xiàn)精神病樣行為，前腦皮質(zhì)活性氧物質(zhì)增加，精神分裂癥患者也觀察到此結(jié)果［11］。

Ueno［12］對(duì)93位精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，ATP合酶MT-ATP6存在三種不同 mtDNA多態(tài)性，編碼ATP合酶A亞單位，影響線粒體功能，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)是一種線粒體疾病，常存在精神分裂樣障礙。盡管如此，在檢測(cè)289位精神分裂癥患者未發(fā)現(xiàn)攜帶mtDNA突變導(dǎo)致的MELAS，需要進(jìn)一步大樣本的研究。

研究提示精神分裂癥患者血小板線粒體復(fù)合物I活性增加［13］，淋巴細(xì)胞微結(jié)構(gòu)［14］顯示線粒體密度降低，淋巴樣干細(xì)胞線粒體呼吸降低，而對(duì)多巴胺誘導(dǎo)的抑制呼吸較敏感，不同于雙相障礙患者。這些結(jié)果提示不同的線粒體損傷可能與不同的精神障礙有關(guān)。有學(xué)者報(bào)道精神分裂癥少突膠質(zhì)細(xì)胞線粒體密度減少，尤其是那些陰性癥狀明顯的患者，可觀察到淋巴細(xì)胞微結(jié)構(gòu)異常，包括大的異常淋巴細(xì)胞和形態(tài)異常的淋巴細(xì)胞。而且線粒體微結(jié)構(gòu)異常與精神癥狀嚴(yán)重程度有明顯的關(guān)系［14］，精神分裂癥患者海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體容量和密度降低。

大腦尸檢研究顯示精神分裂癥線粒體結(jié)構(gòu)或功能改變，少突膠質(zhì)細(xì)胞線粒體容量降低，紋狀體線粒體減少［15］，與黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元突觸前末梢線粒體增生。前額皮質(zhì)和紋狀體復(fù)合物I亞單位mRNA和蛋白水平下降，而頂枕皮質(zhì)增加。結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)研究顯示精神分裂癥患者大腦ATP水平改變，容積神經(jīng)影像學(xué)研究［16］顯示精神分裂癥患者灰質(zhì)容積減少，區(qū)域棘突密度減少，這些研究雖然能夠說(shuō)明線粒體異常所致，但不是線粒體功能障礙所特有。

許多研究證據(jù)表明精神分裂癥核編碼危險(xiǎn)基因影響線粒體功能。D-氨基酸氧化酶激活劑，剪切體編碼線粒體蛋白，其基因編碼的DISC1是精神分裂癥的一種候選基因，DISC1與mitofilin作用在線粒體功能上起著重要作用，mitofilin是一種線粒體單跨膜蛋白，對(duì)線粒體形態(tài)和線粒體DNA的維持很重要［17］。大腦尸檢芯片分析研究也顯示精神分裂癥患者線粒體基因減少，參與能量代謝的線粒體功能降低。

4 線粒體功能障礙與孤獨(dú)癥譜系障礙

Coleman和Blass［18］最早提出生物能量代謝異常與孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)有關(guān)，報(bào)道4個(gè)孤獨(dú)癥患者乳酸增高，血清素、5-羥色胺、乳酸和丙酮酸鹽水平增高，對(duì)2個(gè)無(wú)親戚關(guān)系的患者肌肉組織活檢發(fā)現(xiàn)呼吸鏈異常，但乳酸、尿酸正常［19］。Shoffner［20］對(duì) 28 位ASD患者研究發(fā)現(xiàn)乳酸、丙酮酸和丙氨酸增高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)線粒體50%(14/28)復(fù)合物I異常，18%(5/28)復(fù)合物 I、III異常，18%(5/28)復(fù)合物 I、III、IV 異常，71%(20/28)氧化磷酸化異常，這些結(jié)果提示ASD與線粒體功能異常相關(guān)。James報(bào)道［21］ASD患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)，抗氧化物質(zhì)線粒體谷胱甘肽減少，導(dǎo)致線粒體功能受損，產(chǎn)生過(guò)多的氧活性物質(zhì)，反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步損害線粒體功能。Oliveira［22］報(bào)道篩選120位孤獨(dú)癥患者研究中，69位通過(guò)檢測(cè)血清乳酸水平篩選，20%(14/69)高乳酸血癥，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)有79%(11/14)線粒體異常。

泛素蛋白連接酶 E3A(UBE3A)缺失小鼠Angelman綜合征模型，常伴ASD，該模型顯示海馬中線粒體形態(tài)異常和復(fù)合物 III氧化磷酸化缺陷［23］，Rett模型小鼠［24］，神經(jīng)退行性障礙常伴 ASD，呼吸鏈復(fù)合物去偶聯(lián)，呼吸鏈復(fù)合物核基因過(guò)表達(dá)。給小鼠大腦腦室注射丙酸可產(chǎn)生類(lèi)似ASD癥狀，發(fā)現(xiàn)線粒體功能異常，但是丙酸促進(jìn)ASD生物活性的具體機(jī)制不明。需要進(jìn)一步研究線粒體功能與ASD之間的關(guān)系。

最近meta分析顯示線粒體障礙標(biāo)記和線粒體疾病在孤獨(dú)癥譜系障礙中普遍存在。與對(duì)照組相比，線粒體差異和平均值均有顯著差異，且某些數(shù)值跟孤獨(dú)癥譜系障礙嚴(yán)重程度相關(guān)［25］。神經(jīng)影像學(xué)和大腦尸檢研究均提示孤獨(dú)癥譜系障礙患者線粒體障礙增加。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，線粒體功能是影響精神障礙的因素之一。許多研究顯示許多精神藥物有抗氧化性質(zhì)，目前基因?qū)W、細(xì)胞生物學(xué)、影像學(xué)等研究數(shù)據(jù)都說(shuō)明線粒體功能參與精神障礙病理生理學(xué)過(guò)程，但其具體機(jī)制不明，有待進(jìn)一步研究探索。線粒體功能異常，可導(dǎo)致突觸可塑性和細(xì)胞恢復(fù)能力異常。線粒體在調(diào)整神經(jīng)元環(huán)路突觸長(zhǎng)度和細(xì)胞恢復(fù)能力，及高級(jí)復(fù)雜大腦功能如認(rèn)知、情感、行為等起著重要作用。因此，改善線粒體功能，為治療精神疾病障礙提供新的思路。

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