活血化瘀防治惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

★ 王文江 孫 玨（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)011級(jí)碩士研究生 上海 0006；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 上海 0006）

活血化瘀是中醫(yī)臨床常用療法，也是治療腫瘤的重要治法之一。目前針對(duì)活血化瘀法治療腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究取得了不少進(jìn)展，推進(jìn)了活血化瘀方藥在腫瘤治療中的應(yīng)用。與此同時(shí)，也有研究認(rèn)為某些中藥如丹參等，促進(jìn)了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，這種矛盾的結(jié)果，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在應(yīng)用這些方藥時(shí)有所顧慮。本文擬就近幾年來(lái)活血化瘀方藥防治惡性腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 瘀血證與腫瘤的發(fā)病

1.1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

瘀血與腫瘤有著密切的關(guān)系，這是臨床應(yīng)用活血化瘀法的依據(jù)。早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于腫瘤的記述，如腸覃、積聚、石瘕、膈中、噎膈等。對(duì)于其成因，《素問(wèn)·舉痛論》曰：“血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而成積也?！薄鹅`樞·百病始生》曰：“虛邪……留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?！薄峨y經(jīng)》進(jìn)而指出：“積者，陰也，故沉而伏，五臟所生，其始發(fā)有常處，其痛不離積部，腫塊上下有所始終，左右有所窮處，死不治?！睆囊陨纤隹梢钥闯觯胺e”是由血?dú)饣舨坏眯兴?，并且具有痛有定處，腫塊固定不移的特點(diǎn)，這種特點(diǎn)符合瘀血證的診斷。后世的《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“肚腹結(jié)塊，必有形之血”、“氣無(wú)形不能結(jié)塊，結(jié)塊者，必有形之血也?！闭J(rèn)為腹部腫塊多由瘀血所致。對(duì)于其治療，《內(nèi)經(jīng)》提出了“血實(shí)者宜決之”的原則，唐容川在《血證論》曰：“凡治血者，必先以祛瘀為要?！币蚨c瘀血證有著密切關(guān)系的腫瘤，更加注重活血化瘀法的運(yùn)用。

1.2 西醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

血液流變學(xué)指標(biāo)是反映機(jī)體血液粘滯性、濃稠性、聚集性和凝固性的指標(biāo)之一[1]?，F(xiàn)代腫瘤學(xué)研究表明，腫瘤患者中普遍存在著血液流變學(xué)的異常，表現(xiàn)為血液的高黏滯狀態(tài)，屬于微觀的瘀血證。高粘度的血液至少在3個(gè)方面有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散：(1)在高黏血液中，血液流速較慢，腫瘤細(xì)胞易形成癌栓，且易于血管壁接近和黏附；(2)在高黏狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞與血小板的作用變得極為活躍，腫瘤細(xì)胞分泌的血小板凝集活性因子促進(jìn)血小板在腫瘤細(xì)胞表面聚集、變形和脫顆粒，腫瘤細(xì)胞表面被血小板遮掩，腫瘤特異性抗原更不易被宿主免疫監(jiān)控系統(tǒng)識(shí)別，保證了腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫細(xì)胞破壞；(3)高黏血液可以減少由于微血管擠壓引起腫瘤細(xì)胞或癌栓的機(jī)械損傷[2]。

涂氏[2]對(duì)100例消化道惡性腫瘤患者血液流變學(xué)指標(biāo)的分析表明，消化道惡性腫瘤患者血液流變學(xué)指標(biāo)存在明顯異常，血液呈高黏、高凝、高聚狀態(tài)。李氏報(bào)道[3]惡性腫瘤患者血液存在明顯高凝狀態(tài)，腫瘤轉(zhuǎn)移組較未轉(zhuǎn)移組血液流變學(xué)指標(biāo)明顯增高，有轉(zhuǎn)移者高凝狀態(tài)更為嚴(yán)重。說(shuō)明血液的高黏滯狀態(tài)是腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要因素。

2 活血化瘀方藥抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的研究

無(wú)限侵襲生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的本質(zhì)特征之一，也是導(dǎo)致治療失敗的最根本原因，阻斷惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是決定癌癥患者預(yù)后的關(guān)鍵所在。目前多數(shù)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，活血化瘀方藥抗腫瘤及抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的作用，主要是通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

2.1 抑制腫瘤血管新生

美國(guó)學(xué)者Folkman[4]發(fā)現(xiàn)，腫瘤在沒(méi)有新生血管時(shí)，其直徑很少超過(guò)2-3mm，生長(zhǎng)處于休眠狀態(tài)，一旦有新生血管長(zhǎng)入腫瘤，腫瘤將出現(xiàn)快速生長(zhǎng)，因此提出阻斷腫瘤血管生成以治療腫瘤的假設(shè)。中醫(yī)藥學(xué)者據(jù)此也對(duì)有效方藥進(jìn)行了篩選。劉氏等[5]對(duì)壁虎的抗腫瘤作用進(jìn)行研究，表明壁虎可減少腫瘤小鼠VEGF、bFGF的表達(dá)，抗腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。張氏等[6]研究鱉甲煎丸對(duì)H22荷瘤小鼠腫瘤血管的抑制作用，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可顯著降低H22荷瘤小鼠瘤塊的微血管密度（MDC），有效抑制VEGF的表達(dá)，并且存在量效趨勢(shì)，認(rèn)為鱉甲煎丸的抗腫瘤機(jī)制可能與其抑制腫瘤的血管生成有關(guān)。固本消瘤膠囊具有益氣固本、活血散結(jié)的功效，楊氏等[7]用該藥進(jìn)行抑制小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)及抗血管生成的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)檢測(cè)荷瘤小鼠腫瘤組織中微血管密度、VEGF表達(dá)，證明固本消瘤膠囊具有抗腫瘤血管生成作用。

2.2 改善腫瘤微循環(huán)

人體微環(huán)境是腫瘤產(chǎn)生的土壤，血瘀是腫瘤形成和發(fā)展的重要病理機(jī)制?；钛龇剿幠芨纳颇[瘤患者微循環(huán)和乏氧微環(huán)境，減少癌栓的形成，增加腫瘤對(duì)放化療的敏感性。于氏等[8]研究復(fù)方水蛭素提取物，該藥能顯著地降低血液粘度，中和凝血酶原，對(duì)抗ADP誘導(dǎo)的血栓形成。王氏等[9]綜述抗腫瘤活性突出的莪術(shù)、地龍、丹參、川芎、土鱉蟲(chóng)等中藥及其有效成分，指出這些中藥具有較強(qiáng)的纖溶活性，能很好地抑制血小板與腫瘤的黏附，以抑制和阻斷癌栓的形成，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法逃避免疫監(jiān)視。Kang IC等[10]指出雞血藤甲醇提取物通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)，改善微循環(huán)，發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。

2.3 抑制癌基因表達(dá)

腫瘤的形成與發(fā)展是機(jī)體抑癌基因與癌基因共同作用的結(jié)果，而惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移則與腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因失衡相關(guān)，抑制癌癥相關(guān)基因的表達(dá)，可以達(dá)到防治腫瘤的目的。王氏等[11]建立小鼠結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞脾移植肝轉(zhuǎn)移模型，觀察活血化瘀方藥對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果：抵當(dāng)湯、桂枝茯苓丸組與病理對(duì)照組端粒酶及P53、C-erB-2和Bcl-2蛋白的表達(dá)有顯著性差異，顯示抵當(dāng)湯和桂枝茯苓丸對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型癌基因的表達(dá)有明顯抑制作用。田氏等[12]觀察清熱解毒、活血化瘀方（赤芍、丹皮、半枝蓮、藤梨根等）的抗腫瘤作用，實(shí)驗(yàn)表明該方低、中、高劑量對(duì)胰腺癌裸鼠移植瘤均有一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，而下調(diào)NF-kB基因的表達(dá)是其抗腫瘤機(jī)制的主要途徑之一。

2.4 抑殺腫瘤細(xì)胞

某些活血化瘀方藥通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，達(dá)到抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，從而遏制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。季氏等[13]發(fā)現(xiàn)云南白藥的水、甲醇和乙醇提取物對(duì) A-549、MCF-7、HT-29、A-496、PACA-2、PC-3這6種人體腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，并證明其中細(xì)胞毒活性成分Gracillin對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑殺作用。有實(shí)驗(yàn)[14]證明，破血消癓藥斑蝥的有效成分去甲斑蝥素，其細(xì)胞毒活性對(duì)Pdcd4轉(zhuǎn)染的三種人胃腺癌BGC-823細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，均存在著明顯的時(shí)間-劑量依賴性，表明去甲斑蝥素能抑制人胃腺癌BGC-823細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

誘導(dǎo)分化是惡性腫瘤在分化誘導(dǎo)劑的作用下，向成熟或接近成熟的細(xì)胞分化，一些活血化瘀方藥被發(fā)現(xiàn)具有這一作用。人參炔醇是三七中的主要抗腫瘤成分，王氏等[15]考察它對(duì)HL-60細(xì)胞的體外誘導(dǎo)分化作用，流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示人參炔醇在誘導(dǎo)分化過(guò)程中，對(duì)HL-60細(xì)胞增生及DNA合成具有明顯的抑制作用，未見(jiàn)凋亡峰。經(jīng)人參炔醇處理的HL-60細(xì)胞其惡性程度降低，并向單核/巨噬細(xì)胞方向分化。還有研究[16]表明，當(dāng)歸的有效成分當(dāng)歸多糖對(duì)k256細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用，經(jīng)當(dāng)歸多糖誘導(dǎo)后k562細(xì)胞向紅系、粒單系細(xì)胞方向分化增加。

2.6 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡存在多種形式，除凋亡以外，還有自噬、副凋亡、有絲分裂災(zāi)難、脹亡等[17]。莪術(shù)醇是莪術(shù)揮發(fā)油中提取的有效活性成分，劉氏等[18]探討其對(duì)人鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的凋亡作用，結(jié)果表明：該藥處理組與陰性對(duì)照組CNE-2細(xì)胞凋亡率有顯著性差異，說(shuō)明莪術(shù)醇能夠誘導(dǎo)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的凋亡。在觀察雞血藤抗腫瘤有效部位（SSCE）對(duì)人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用時(shí)，唐氏等[19]發(fā)現(xiàn)SSCE對(duì)A549細(xì)胞具有直接殺傷作用，且藥效迅速，主要表現(xiàn)為非凋亡性程序化細(xì)胞死亡，其死亡的形態(tài)學(xué)特征與自噬性死亡有相似之處。

2.7 治療癌前病變

既病防變是中醫(yī)學(xué)防治疾病的重要觀點(diǎn)，在疾病尚處于癌前病變階段即介入進(jìn)行中醫(yī)藥的干預(yù)是這一學(xué)術(shù)思想的體現(xiàn)。如莪術(shù)對(duì)由硫酸鎳誘發(fā)的鼻咽癌前病變具有明顯抑制作用；消萎靈（當(dāng)歸、赤芍、三棱、莪術(shù)、黃藥子等）能有效地治療慢性萎縮性胃炎（CAG）及腸化、不典型增生，逆轉(zhuǎn)胃黏膜癌前病變[20]。張氏等[21]研究活血化瘀法對(duì)CAG癌前病變大鼠早期細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果顯示CAG癌前病變自然恢復(fù)組大鼠早期細(xì)胞凋亡率明顯高于空白對(duì)照組，益氣活血法、活血化瘀法和理氣活血法干預(yù)后，各用藥組早期細(xì)胞凋亡率均有降低，提示3種活血化瘀法可以阻止癌前病變進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞恢復(fù)正常，改善或逆轉(zhuǎn)大鼠CAG的癌前病變。

2.8 逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥

腫瘤多藥耐藥性（MDR）的產(chǎn)生是制約臨床療效，導(dǎo)致化療失敗以致腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因，因而逆轉(zhuǎn)MDR成為腫瘤治療和研究中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。三七總皂甙Rb1（PNS-Rb1）是三七的主要活性成分，王氏[22]考察其對(duì)MFC耐藥逆轉(zhuǎn)的作用，研究表明MFC/5-Fu耐藥細(xì)胞株與耐藥腫瘤模型均表現(xiàn)為典型的多藥耐藥表型，其耐藥的主要機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)P-gp過(guò)表達(dá)，無(wú)細(xì)胞濃度的PNS-Rb1（50mg/kg、100mg/kg）下調(diào)MFC/5-Fu耐藥腫瘤的P-gp表達(dá)，能夠部分逆轉(zhuǎn)MFC/5-Fu耐藥腫瘤的多藥耐藥性，該藥的作用明顯優(yōu)于維拉帕米。玄氏等[23]探討丹參逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥細(xì)胞的作用和機(jī)制，結(jié)果丹參可逆轉(zhuǎn)SGC7901/ADR細(xì)胞對(duì)ADM的耐藥性，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為1.89（P＜0.01），提高細(xì)胞內(nèi) ADM 濃度，ADM 增加1.55倍（P＜0.05），其機(jī)制是丹參能增加耐藥細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，使S期細(xì)胞含量下降。

2.9 提高機(jī)體免疫功能

“邪之所湊，其氣必虛”，“壯人無(wú)積，虛則有之”，正虛是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的主要病機(jī)之一。扶助正氣是中醫(yī)藥發(fā)揮抗腫瘤作用的一個(gè)方面，這種作用是通過(guò)增強(qiáng)人體免疫功能實(shí)現(xiàn)的。丹參注射液能明顯提高自殺基因系統(tǒng)對(duì)腫瘤的旁殺傷效應(yīng)，其對(duì)腫瘤自殺基因旁殺傷的增效作用可能是丹參素或其水溶性單體成分引起的[24]。丹皮、赤芍、川芎、五靈脂、延胡索等大部分活血化瘀藥對(duì)免疫系統(tǒng)具有正向調(diào)節(jié)作用，一些活血化瘀藥如丹參、益母草、牛膝具有雙向調(diào)節(jié)功能[25]。呂氏等[26]綜述具有增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能的中藥，指出當(dāng)歸促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能，川芎能增加T細(xì)胞的比值；川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參、雞血藤、王不留行等能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；當(dāng)歸、紅花、丹參等具有誘導(dǎo)干擾素的作用。

2.10 放化療增效減毒作用

抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)是影響患者生活質(zhì)量的重要原因，中醫(yī)藥能改善此類反應(yīng)，起到減毒增效作用。小金丹具有活血止痛、散結(jié)消腫的功效，謝氏等[27]觀察它對(duì)5-Fu的減毒增效作用，結(jié)果5-Fu加小金丹組與5-Fu組相比，腫瘤抑制率、WBC計(jì)數(shù)、Hb含量、PLC計(jì)數(shù)和骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)差異非常明顯，指出小金丹能減輕5-Fu引起的外周白細(xì)胞減少、骨髓抑制等毒副作用。張氏等[28]研究三七總皂苷（PNS）對(duì)環(huán)磷酰胺（CTX）的增效減毒作用，發(fā)現(xiàn)PNS與CTX伍用可顯著增強(qiáng)其抗腫瘤作用，能對(duì)抗CTX所引起的免疫器官萎縮，它還能提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能，證實(shí)PNS具有增效、減毒作用。

3 活血化瘀中藥促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的研究

自1980年李氏等[29]首次報(bào)告丹參和赤芍明顯促進(jìn)小鼠肝癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移以來(lái)，陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。如丁氏等[30]觀察丹參、赤芍對(duì)大鼠Walker256癌肝轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果表明二者可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)大鼠VEGF的表達(dá)及腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。黃氏等[31]發(fā)現(xiàn)單味中藥煎劑丹參、赤芍、莪術(shù)不同程度地提高小鼠lewis肺癌VEGF的表達(dá)，促進(jìn)小鼠Lewis肺癌血管形成。唐氏等[32]的研究表明，丹紅注射液的兔血清能明顯促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜上血管生成，兔血管內(nèi)膜損傷后，丹紅治療組呈現(xiàn)更為明顯的促血管生成作用。

4 思考和討論

4.1 篩選敏感性強(qiáng)的活血化瘀方藥

對(duì)丹參的研究表明，其明顯促進(jìn)小鼠肝癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[29]，但也能誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡[33]。因而同一活血化瘀藥對(duì)不同來(lái)源類型腫瘤的敏感性和有效性也存在不同，有必要對(duì)同一味藥針對(duì)不同腫瘤的敏感性進(jìn)行觀察，以弄清其對(duì)哪些腫瘤有治療作用，對(duì)哪些起促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用，為臨床組方選藥提供依據(jù)。

4.2 單藥與含單藥的復(fù)方作用不同

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“方成無(wú)藥”，諸藥在組成方劑后作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，而不表現(xiàn)單味藥的藥性。組成方劑時(shí)，還可通過(guò)有機(jī)的配伍，以制約藥物的偏性，起到更好的治療作用。如大黃是苦寒瀉下藥，在溫脾湯中則以干姜、附子糾正其苦寒的偏性。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用的活血化瘀藥，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐湮橐院螅渥饔檬欠駮?huì)受到影響呢？于氏等[34]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丹參有促進(jìn)Lewis肺癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，丹參與黃芪配伍干預(yù)后肺轉(zhuǎn)移率低于丹參組；丹參、蘇木、水蛭三種活血藥配伍黃芪后在增強(qiáng)活血藥抑瘤、抗轉(zhuǎn)移方面有共同的趨勢(shì)。提示對(duì)單藥進(jìn)行配伍研究是一個(gè)值得重視的方向。

4.3 推進(jìn)對(duì)復(fù)方多法的研究

中醫(yī)臨床主要以復(fù)方進(jìn)行治療，用單藥者極少。復(fù)方的優(yōu)勢(shì)在于一方多法，多種治法協(xié)同發(fā)揮作用，遠(yuǎn)比單一治法作用強(qiáng)大，應(yīng)從簡(jiǎn)單到復(fù)雜逐步加強(qiáng)對(duì)復(fù)方的研究。有人已對(duì)此展開(kāi)初步探討，如劉氏等[35]以S180荷瘤小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將四君子湯、桃紅四物湯、加味八珍湯（八珍湯加莪術(shù)、姜黃）對(duì)小鼠免疫功能及抑瘤作用的影響做對(duì)比，結(jié)果表明：益氣活血的加味八珍湯可抑制S180荷瘤鼠瘤重，且能促進(jìn)NK活性，提高IL-2分泌水平，增強(qiáng)腹腔MQ吞噬能力，且作用優(yōu)于補(bǔ)氣的四君子湯、活血的桃紅四物湯。顯示多種治法協(xié)同似較單一治法更有優(yōu)勢(shì)。

4.4 辨證辨病相結(jié)合

臨床腫瘤患者病機(jī)復(fù)雜，血瘀只是復(fù)雜病機(jī)中的一個(gè)方面，治療時(shí)不能以偏概全，只見(jiàn)血瘀不見(jiàn)其他，只有分清病機(jī)中幾個(gè)要素的主次關(guān)系，辨證準(zhǔn)確才能取效。辨證的同時(shí)必須辨病，根據(jù)不同來(lái)源的腫瘤類型，結(jié)合對(duì)活血化瘀方藥的研究結(jié)果，選擇抗腫瘤敏感性高、針對(duì)性強(qiáng)的藥物，療效可能更好。

4.5 關(guān)注新現(xiàn)象和新觀點(diǎn)

前述一些研究提示我們，臨床應(yīng)避免使用已證明能促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的藥物，但不能因此就全部否定它們。隨著一些新的現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)和新的觀點(diǎn)的提出，對(duì)于某些促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的活血化瘀方藥可能需要重新評(píng)估。美國(guó)學(xué)者Jain R K[36]發(fā)現(xiàn)適量藥物抗血管生成治療后能產(chǎn)生一個(gè)特定的血管正?；瘯r(shí)間窗，因而提出“適量的抗血管生成藥的應(yīng)用可以促使腫瘤血管正?；钡挠^點(diǎn)。Ma J等[37]的研究也證明了這一觀點(diǎn)。燈盞細(xì)辛有十分明顯的活血化瘀作用，周氏等[38]應(yīng)用燈盞細(xì)辛干預(yù)口腔黏膜白斑實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，燈盞細(xì)辛雖有血管擴(kuò)張和促進(jìn)毛細(xì)血管增生作用，但新生血管形態(tài)結(jié)構(gòu)良好，認(rèn)為此“活血化瘀”作用可能是該藥抗癌變基礎(chǔ)之一，進(jìn)而提出了“良性血管生成”假設(shè)。郭氏等[39]受這些研究啟發(fā)，認(rèn)為“適量的抗血管生成劑可以促進(jìn)腫瘤的正常血管生成而增強(qiáng)化療藥物的效果；而活血化瘀中藥也可以通過(guò)促進(jìn)良性血管生成有助于腫瘤治療”。據(jù)此，則丹參、赤芍等藥雖能促進(jìn)腫瘤血管形成，但尚不能輕易加以否定，需進(jìn)一步推進(jìn)相關(guān)研究。

科研的最終目的是服務(wù)于臨床，目前針對(duì)活血化瘀方藥的研究偏重單藥的現(xiàn)狀，與中醫(yī)臨床的需要仍有一定差距，復(fù)方的基礎(chǔ)研究仍較少涉及。這一方面是由于科研的條件和水平所限，另一方面也表明對(duì)于活血化瘀方藥的抗腫瘤研究仍存在極大的空間，科研的深度和復(fù)雜程度還能進(jìn)一步增加，但這些研究必須遵循中醫(yī)理法方藥等相關(guān)理論。隨著科研水平的提高，新的理論的提出和新的研究方法的采用，活血化瘀方藥抗腫瘤的機(jī)制將會(huì)科學(xué)地得到揭示。

[1]李彬先，李瑞昆.惡性腫瘤患者血液流變指標(biāo)檢測(cè)的臨床價(jià)值[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2005，15（4）：596-598.

[2]涂志全.100例消化道惡性腫瘤患者血液流變學(xué)指標(biāo)分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2009，15（5）：476-477.

[3]李宏艷.惡性腫瘤患者血液流變學(xué)檢測(cè)分析[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2006，13（7）：1 105-1 106.

[4]Folkman J.Tumor angiogenesis therapeutic implication[J].NEngl J Med，1971，285（21）：1 182-1 186.

[5]劉菲.中藥壁虎抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（4）：957-959.

[6]張緒慧，梁磊，蔡長(zhǎng)青，等.鱉甲煎丸對(duì)H22荷瘤小鼠腫瘤血管抑制作用的研究[J].山東中醫(yī)雜志，2010，29（5）：330-331.

[7]楊國(guó)旺，王笑民，王征，等.固本消瘤膠囊抑制小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)及抗血管生成研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2004，10（5）：50-52.

[8]于瑞發(fā)，王杰，張博，等.復(fù)方水蛭素提取物抗移植性腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2007，24（5）：599-601.

[9]王生，趙楊，陶麗，等.靶向纖溶系統(tǒng)活血化瘀藥的抗腫瘤活性研究進(jìn)展[J].中草藥，2012，43（6）：1 213-1 217.

[10]Kang IC，Kim SA，Song GY，et al.Effects of the ethyl acetate fraction of Spatholobi caulis on tumor cell aggregation and migration[J].Phytother Res，2003，17（2）：163-167.

[11]王程，楊運(yùn)高，王學(xué)良.活血化瘀經(jīng)典方劑對(duì)小鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型端粒酶及p53、C-erbB-2、Bcl-2基因表達(dá)的影響[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24（7）：758-760.

[12]田同德，楊峰.清熱解毒、活血化瘀方對(duì)胰腺癌細(xì)胞NF-kB信號(hào)通路及其增殖的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011，26（12）：1 417-1 418.

[13]季申，周壇樹(shù)，張錦哲.中藥重樓和云南白藥中抗腫瘤細(xì)胞毒活性物質(zhì)Gracillin的測(cè)定[J].中成藥，2001，23（3）：212-215.

[14]王漢卿.中藥來(lái)源的兩種抗癌藥物的細(xì)胞毒活性與抑癌基因Pdcd4表達(dá)的相關(guān)性[M].北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2008：41.

[15]王劍澤，吳英理，林琦，等.人參炔醇對(duì)HL-60細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化作用的研究[J].中草藥，2003，34（8）：736-738.

[16]鄭敏，王亞平.當(dāng)歸多糖對(duì)K256細(xì)胞增殖抑制與誘導(dǎo)分化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（1）：54-57.

[17]何浩，劉佳佳，何延政，等.非凋亡性程序化細(xì)胞死亡的研究概況[J].免疫學(xué)雜志，2004，20（3）：31.

[18]劉健翔，王娟，蔣曉山，等.莪術(shù)醇誘導(dǎo)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞凋亡作用及其抗腫瘤機(jī)制探討[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23（6）：1 339-1 341.

[19]唐勇，富琦，何薇，等.雞血藤抗腫瘤有效部位誘導(dǎo)A549肺癌細(xì)胞非凋亡性程序化死亡的研究[J].中國(guó)中藥雜志，2008，33（16）：2 040-2 044.

[20]吳新正，何迎春，田道法，等.中藥防治癌前病變現(xiàn)狀及其機(jī)制[J].中草藥，2006，37（7）：1 101-1 104.

[21]張玉祿，李軍祥，崔巍，等.活血化瘀法對(duì)慢性萎縮性胃炎癌前病變大鼠早期細(xì)胞凋亡的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，31（5）：316-319.

[22]王婷.三七總皂甙Rb1對(duì)腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)作用的實(shí)驗(yàn)研究[M].昆明醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文，2011：2-3.

[23]玄基澤.丹參逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥細(xì)胞的作用及其機(jī)制分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（33）：4 054-4 056.

[24]吳映雅.中藥活性成分對(duì)腫瘤自殺基因旁殺傷效應(yīng)及GJIC的影響[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文，2006：17-18.

[25]苑艷娟，王智森，劉亞嫻.活血化瘀藥物在治療惡性腫瘤過(guò)程中的作用[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（6）：26-27.

[26]呂素君，郝杰，劉經(jīng)選.中藥增強(qiáng)患者免疫功能的研究進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià)，2012，9（21）：39-41.

[27]謝佐福，魏莉，袁丁，等.小金丹對(duì)5-Fu治療肝癌的減毒增效作用[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，17（1）：37-39.

[28]張翠玲，余美玲，陶亮，等.三七總皂苷對(duì)環(huán)磷酰胺的增效減毒作用[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（4）：254-256.

[29]李學(xué)湯，王永泉，傅乃武.幾種活血化瘀藥物對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞形成肺轉(zhuǎn)移影響的初步研究[J].中醫(yī)雜志，1980，8：75-77.

[30]丁罡，宋明志，于爾辛.丹參、赤芍對(duì)大鼠walker256癌肝轉(zhuǎn)移影響機(jī)制的研究[J].中國(guó)癌癥雜志，2001，11（4）：364-366.

[31]黃兆明，何小琴.丹參、赤芍、莪術(shù)對(duì)小鼠lewis肺癌血管生成的影響[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2006，6（1）：74-75.

[32]唐昱，鐘志英，盛國(guó)太，等.丹紅注射液促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2010，21（12）：3 133-3 135.

[33]莊瑩瑩，王海琳，杜瑞亭，等.丹參酮ⅡA誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡及機(jī)制的研究[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38（4）：328-330.

[34]于明薇，孫桂芝，張培彤，等.不同類型活血藥及其與益氣藥配伍對(duì)小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用[J].北京中醫(yī)藥，2011，30（11）：859-862.

[35]劉春英，董明，蔡碩，等.益氣、活血、益氣活血類中藥復(fù)方對(duì)S180荷瘤小鼠免疫抑瘤作用的比較[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（7）：48-50.

[36]Jain R K.Normalization of tumor vasculature：an emerging concept in antiangiogenic therapy[J].Science，2005，307（5 706）：58-62.

[37]Ma J，Waxman DJ.Combination of antiangiogenesis with chemotherapy for more effective cancer treatment[J].Mol Cancer Ther，2008，7（12）：3 670-3 684.

[38]周曾同，金芝貴，張水龍，等.燈盞細(xì)辛對(duì)金地鼠頰囊癌血管生成影響的形態(tài)特征研究[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000，16（3）：166-169.

[39]郭琳，何芙蓉.活血化瘀藥物和抗腫瘤血管生成治療--中西醫(yī)對(duì)腫瘤血管生成治療認(rèn)識(shí)的分歧與統(tǒng)一[J].臨床醫(yī)生論壇，2009，30（5）：72-74.