兒童肺纖維化中醫(yī)復(fù)方治療集萃※

王 亮 周遠(yuǎn)航 徐榮謙

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)教改班，北京100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700）

兒童肺纖維化中醫(yī)復(fù)方治療集萃※

王 亮 周遠(yuǎn)航 徐榮謙*

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)教改班，北京100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700）

兒童；肺纖維化；中藥復(fù)方；綜述

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種由多種原因引起的慢性過程肺部疾病，患者平均生存期為3年左右。由原發(fā)性疾病或一些呼吸道并發(fā)癥以及系統(tǒng)性疾病所誘發(fā)的肺纖維化，其病理過程表現(xiàn)特征主要為彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肺間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積，最終導(dǎo)致氣道損傷和呼吸衰竭［1-3］。據(jù)統(tǒng)計，全球有約五千萬人口患有肺纖維化疾病。數(shù)據(jù)還顯示，在過去的十年里，肺纖維化發(fā)病率呈增長趨勢［4-5］。本病較多見于成人，亦可在嬰幼兒及兒童中發(fā)生，最小可見于4個月嬰兒，起病多隱匿，發(fā)?。?個月者，病程多為急性，6個月～2歲者可為急性或慢性，＞2歲者多為慢性，在兒童發(fā)病率較低，但近年來亦有上升趨勢［6］。

1 病名求本

本病臨床多表現(xiàn)為活動后干咳、氣促、發(fā)紺、進(jìn)行性呼吸困難，以致靜息狀態(tài)下出現(xiàn)呼吸困難等，其中以干咳，進(jìn)行性呼吸困難為主要的臨床癥狀。中醫(yī)文獻(xiàn)中有關(guān)上述癥狀的描述散見于“肺痿”“喘證”“肺痹”“咳嗽”“肺脹”等疾病，但對其病名歸屬，目前尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識。晁恩祥等［7］提出肺纖維化屬中醫(yī)“肺痿”范疇。呂曉東等［8］根據(jù)《金匱要略》：“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病。”及王海藏曰：“故今病肺痿者，多干咳。”的論述，認(rèn)為肺纖維化與肺痿存在癥候群上的相似。宋建平等［9］根據(jù)《素問·玉機真臟論》：“病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣。”及《素問·痹論》“皮痹之為病……氣奔喘滿”的論述，結(jié)合現(xiàn)代研究，認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化屬“肺痹”范圍。趙蘭才等［10］認(rèn)為本病多有外邪襲肺或體痹不已邪濁內(nèi)舍于肺的發(fā)病過程，發(fā)時有“發(fā)咳上氣”、“氣奔喘滿”的癥狀，當(dāng)屬中醫(yī)“喘病”范疇，似乎特發(fā)性肺纖維化以“肺痹”命名、繼發(fā)性肺纖維化以“肺痿”命名更為合適，并可參照“肺脹”“咳嗽”辨證施治。

2 病因病機探源

本病病情復(fù)雜，尚屬于兒科臨床少見的危重病癥，但隨其發(fā)病率的逐漸上升，不少醫(yī)家對本病病因病機的認(rèn)識展開過論述。如楊和春等［11］認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化具有上盛下虛的病機特點：上盛，即指痰濁壅肺，或外邪干肺；下虛，是指腎之陰陽虛損。上盛下虛的病位主要在肺與腎，涉及到脾。李玉盛等［12］認(rèn)為本病為致病因素侵入人體，留置肺內(nèi)，損傷肺臟，繼而累及于腎，造成肺腎俱虛，病初在氣，久則及血，病機涉及氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)等方面，但總屬本虛標(biāo)實，本虛為肺腎氣陰兩虛，標(biāo)實為痰瘀蘊肺，而以本虛為主。焦揚等［13］認(rèn)為瘀血、痰濕為痹阻于肺絡(luò)的基本病理產(chǎn)物，瘀血與痰濕共同形成痹阻于肺間質(zhì)的濁邪。濁邪閉阻于肺，肺絡(luò)不通，肺失宣降，肺腎虧虛。

恩師徐榮謙教授在結(jié)合多年臨床體會的基礎(chǔ)上，認(rèn)為本病基本病因病機為肺氣虛損，復(fù)感外邪，導(dǎo)致邪氣久羈，肺氣壅塞。“虛”“郁”“痰”“瘀”貫穿于疾病的始終，本虛氣郁，痰阻血瘀并存。其發(fā)病主要與先天不足、后天失養(yǎng)、感受外邪等因素有關(guān)。內(nèi)因責(zé)之于先天不足、后天失養(yǎng)而致的正氣不充、衛(wèi)外不固，外因則為調(diào)護(hù)失宜，感受外邪。小兒“體稟少陽”，具有臟腑嬌嫩，形氣未充的生理特點，其五臟六腑、四肢百骸皆不足，尤以肺、脾、腎更為明顯。肺者，其位最高，為五臟之華蓋，主一身之氣，外合皮毛。小兒肌膚薄嫩，多衛(wèi)外不固，且小兒寒暖不知自調(diào)，一旦調(diào)護(hù)失宜，則易感受外邪。外邪無論從口鼻或是皮毛而入，必內(nèi)歸于肺，五臟之中，肺最先且最易感受外邪。外邪犯肺，肺為邪困，則上源不利，痰濕停肺，肺失宣降，清肅不行，閉郁不宣。進(jìn)則郁而化熱，熱爍津液，煉液成痰，阻于氣道，肅降無權(quán)，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣喘、痰鳴等肺氣閉塞之咳喘證；同時小兒脾常不足而又乳食不知自節(jié)，一旦調(diào)護(hù)失宜，則易為乳食所傷，食火內(nèi)熱，進(jìn)而導(dǎo)致脾虛于內(nèi)，痰濁內(nèi)生，上犯于肺而加重肺的病變。小兒體稟少陽，不但易感外邪，而且一旦感受外邪，易入里化熱，痰熱內(nèi)結(jié)，壅滯肺絡(luò)，阻于氣道，肺氣上逆，致咳逆頻作，氣逆喘息；久病肺絡(luò)痹阻、痰瘀阻絡(luò)，血行遲滯、絡(luò)脈失養(yǎng)故有發(fā)紺等證。后期病久入絡(luò)，氣機不暢易致血瘀，本虛與邪實相互影響，互為因果，最終形成因虛致實，因?qū)嵵绿?，虛者更虛，實者更實的病理特點。本病病機復(fù)雜，病性虛實夾雜，氣郁、血瘀、痰阻并存［14］。

3

中藥復(fù)方治療兒童肺纖維化有優(yōu)勢

目前，肺纖維化確切的發(fā)病機制仍不是很清楚，還缺乏有效的治療手段，西醫(yī)臨床應(yīng)用的藥物主要是皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物。其中糖皮質(zhì)激素是傳統(tǒng)治療肺纖維化的主要藥物，也是首選傳統(tǒng)藥物。臨床常用的潑尼松可以抑制炎癥和免疫反應(yīng)，減少肺泡巨噬細(xì)胞并抑制其分泌白細(xì)胞介素-1、轉(zhuǎn)化生長因子-8等細(xì)胞因子，從而延緩肺纖維化的進(jìn)展。臨床上39%～66%的病人接受糖皮質(zhì)激素治療，其中雖有10%～30%的PF患者對糖皮質(zhì)激素治療有一定的療效，但沒有完全或持續(xù)緩解者，況且長期服用糖皮質(zhì)激素引發(fā)明顯的副作用，往往會合并肺部的細(xì)菌或真菌感染，且特異性差［15-16］。而嚴(yán)重的繼發(fā)感染又是肺纖維化致死的重要原因之一。找到新的有效的治療肺纖維化的藥物己成為一項醫(yī)學(xué)熱點課題。而與西醫(yī)相比，中藥復(fù)方在辨證論治基礎(chǔ)上治療肺纖維化有自己的特色，也取得了一些很好的臨床療效。因此近年來，中藥復(fù)方對于肺纖維化療效的研究持續(xù)開展，并取得了一些有助于指導(dǎo)臨床研究的有效數(shù)據(jù)。

3.1 絡(luò)通纖溶飲謝玉蘭等［17］觀察了絡(luò)通纖溶飲（藥物組成：黃芪10g，麥門冬12g，丹參10g，銀杏9g，太子參15g，百合10g，地龍9g，虎杖10g）對特發(fā)性肺纖維化（IPF）大鼠肺組織中羥脯氨酸（HYP）含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：絡(luò)通纖溶飲可以降低肺組織內(nèi)HYP含量，且高劑量組肺組織內(nèi)HYP含量低于潑尼松組（P＜0.05），提示絡(luò)通纖溶飲治療IPF的作用機制是抑制成纖維細(xì)胞的活躍狀態(tài)，使膠原沉積速度減慢，并使膠原的降解加快，符合中醫(yī)學(xué)祛瘀生新的功效。

3.2 理肺化纖方楊成林等［18］觀察了理肺化纖方（藥物組成：僵蠶6g，蟬蛻3g，姜黃9g，大黃9g，葶藶子9g，白芥子6g）對肺纖維化大鼠的防治作用和對肺功能及血清、組織羥脯氨酸含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：理肺化纖方能夠改善肺纖維化大鼠的肺功能和降低血清及組織HYP含量，尤其在加用激素強的松治療時能夠明顯減輕肺纖維化大鼠的肺纖維化程度。

3.3 犀角地黃湯胡靜等［19］觀察了涼血活血法（犀角地黃湯：山水牛角、生地黃、赤芍、牡丹皮）對肺纖維化小鼠羥脯氨酸和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：涼血活血法（犀角地黃湯）防治肺纖維化28d后，TGF-β1含量顯著下降，這說明涼血活血法能明顯減輕博萊霉素所致的小鼠肺纖維化程度，降低肺組織中HYP含量。其機制可能是通過抑制TGF-β1蛋白表達(dá)，減少膠原蛋白的產(chǎn)生，使肺纖維化病變減輕。

3.4 培土生金化瘀中藥復(fù)方尹玲慧等［20］觀察了培土生金化瘀中藥（復(fù)方藥物組成：黃芪30g，黨參15g，白術(shù)15g，茯苓20g，甘草10g，當(dāng)歸15g，白芍15g，川芎15g，丹參15g等）對肺間質(zhì)纖維化大鼠干預(yù)作用的實驗研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：培土生金化瘀中藥復(fù)方能有效地改善肺纖維化的病理狀態(tài)，降低肺組織內(nèi)羥脯氨酸含量，抑制了TGF-β1mRNA、TGF-β1及MCP-1蛋白在肺內(nèi)的高表達(dá)，從而減輕了肺纖維化大鼠的肺泡炎及肺纖維化程度，阻斷了纖維化的病理進(jìn)程。

3.5 化纖湯王少杰等［21］觀察了化纖湯（藥物組成：生黃芪45g，丹參30g，白芍15g，雞血藤15g，淫羊藿15g，五味子15g）治療博萊霉素致小鼠肺纖維化實驗研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在3個藥物干預(yù)組（化纖湯組、丹參組和地塞米松組）中無論是降低小鼠肺系數(shù)及羥脯氨酸含量上，還是從病理結(jié)果上，均反應(yīng)出各藥物干預(yù)組肺泡炎和纖維化程度明顯低于模型組，其中以化纖湯預(yù)防組療效最好。提示無論益氣活血法（化纖湯組）、單純活血化瘀法（丹參組）及激素治療對肺纖維化小鼠均有較好的干預(yù)作用，其中地塞米松的早期應(yīng)用并未減輕肺纖維化的進(jìn)程，提示臨床上超早期并長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肺纖維化，不能減輕其臨床進(jìn)展，反而增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。而中藥益氣活血法（化纖湯組）的早期應(yīng)用似乎可以減輕肺纖維化小鼠的病變發(fā)展進(jìn)程，且無明顯不良反應(yīng)。益氣活血化瘀治療的效果更是優(yōu)于單純活血化瘀治療。

3.6 祛痰散瘀軟堅中藥復(fù)方陳珺等［22］觀察了祛痰散瘀軟堅中藥（復(fù)方藥物組成：蘇木12g，皂角刺9g，鬼箭羽15g等）對肺纖維化大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)及HYP含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：表明此祛痰散瘀軟堅中藥復(fù)方能有效改善肺纖維化大鼠肺組織病理，顯著降低肺組織中羥脯氨酸含量，有抗肺纖維化的作用，與西藥強的松的作用相當(dāng)。

4 結(jié)論

綜上所述，近年來，中藥復(fù)方治療肺纖維化的實驗研究日趨成熟，取得了一定的進(jìn)展。治療方法大多涉及涼血活血、祛痰散瘀軟堅、宣肺通絡(luò)、益氣活血、培土生金化瘀等諸多方面，實驗結(jié)果顯示中藥復(fù)方對本病的治療均有較為明顯的療效，這為臨床選擇有效的治療手段提供了重要的實驗依據(jù)。目前就整體而言，中藥復(fù)方治療肺纖維化，尤其是治療兒童肺纖維化的研究中還有很多問題尚需解決。首先，本病相關(guān)研究絕大部分的報道都是就成人肺纖維化而言，對于治療兒童肺纖維化相關(guān)研究報道很少見。因此，中藥復(fù)方在治療兒童肺纖維化方面尚處于起步階段。其次，實驗的檢測結(jié)果雖然比較集中在羥脯氨酸和轉(zhuǎn)化生長因子-β1的測量上，但尚缺乏行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的、高特異性的指標(biāo)。再次，中藥對于本病的臨床研究較少，實驗研究又都局限于動物，且主要集中在抗炎、免疫、細(xì)胞因子等方面。最后，本病中醫(yī)病名歸屬、診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)等均不統(tǒng)一，臨床證型分布及辨證規(guī)范缺乏大宗病例的研究。所以，隨著近年來兒童肺纖維化發(fā)病趨勢的上升，進(jìn)一步關(guān)注和加強中藥復(fù)方治療兒童肺纖維化的相關(guān)實驗及臨床研究是十分必要的，這將有助于更深入地揭示中藥復(fù)方治療本病的機制，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選方用藥，提高臨床療效。

［1］Douglas W W，Ryu J H，Schroeder D R.Idiopathic pulmonary fibrosis：impact of oxygen and colchicine，prednisone，or no therapy on survival［J］．Am J Respir Crit Care Med，2000，161（4）：1172-1178．

［2］Feng Y Z，Zhang Y S，Cao Z F，et al．Prevention of combination of Hirsntella sinensis and Panax notoginseng extracts on Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice［J］．Chin Herb Med，2010，2（2）：118-124．

［3］蔡健，顧振綸，蔣小崗，等．黃芩總黃酮對博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及其機制研究［J］．中草藥，2012，（1）：119-124．

［4］Gribbin J，Hubbard RB，Le Jeune I，et al．Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK［J］．Thorax，2006，61（11）：980-985．

［5］王聰慧．羧胺三唑抗博萊霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的作用及初步機制研究［D］．北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2012．

［6］胡亞美，江載芳．諸福棠實用兒科學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1259．

［7］晁恩祥，張紓難．肺痿再辨識［J］．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1997，（5）：14-15．

［8］呂曉東，龐立健，周健，等．中醫(yī)對肺痿及與肺纖維化關(guān)系的探討［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2007，（3）：289-290．

［9］宋建平．肺痹古今論［J］．中華醫(yī)史雜志，1998，（4）：22-25．

［10］趙蘭才，武維屏．肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)研究進(jìn)展述評（綜述）［J］．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2000，（4）：70-72．

［11］楊和春．淺談肺系疾病的上盛下虛證治［J］．湖北中醫(yī)雜志，1989，11（5）：33-34．

［12］李玉盛，馬淑榮．益氣化纖湯治療特發(fā)性肺纖維化34例［J］．實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2006，（3）：282．

［13］焦揚，周平安．肺間質(zhì)纖維化的病因病機和辨證論治述要［J］．北京中醫(yī)，2007，（10）：651-652．

［14］靳曉霞．徐榮謙教授治療兒童肺纖維化經(jīng)驗總結(jié)［J］．中國中醫(yī)急癥，2012，21（12）：1928-1957．

［15］K am p DW．Id iopathic pulmonary fibrosis the inflammation hypothesis revisited［J］．Chest 2003，124（6）：1187-1190．

［16］許光蘭．肺纖維化的藥物治療進(jìn)展［J］．內(nèi)科，2008，（3）：428-430．

［17］謝玉蘭，方朝義．絡(luò)通纖溶飲對特發(fā)性肺纖維化大鼠肺組織中羥脯氨酸含量的影響［J］．河北中醫(yī)，2011，33（11）：1709-1711．

［18］楊成林，周語平．理肺化纖方對肺纖維化大鼠的防治作用和對肺功能及血清、組織羥脯氨酸含量的影響［J］．中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17（9）：194-198．

［19］胡靜，郭永潔，劉旭凌，等．涼血活血法對肺纖維化小鼠羥脯氨酸和轉(zhuǎn)化生長因子-β1含量的影響［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，16（9）：25-27．

［20］尹玲慧．培土生金化瘀中藥對肺間質(zhì)纖維化大鼠干預(yù)作用的實驗研究［D］．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2008：102-104．

［21］王少杰，白文，王春玲，等．化纖湯治療博萊霉素致小鼠肺纖維化實驗研究［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（4）：347-351．

［22］陳珺，湯軍，徐志瑛．祛痰散瘀軟堅中藥對肺纖維化大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)及HYP含量的影響［J］．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，33（1）：33-37．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.19.106

1672-2779（2013）-19-0153-03

蘇 玲

2013-08-21）

北京中醫(yī)藥大學(xué)教育部人才培養(yǎng)實驗區(qū)項目

*通訊作者