肌成纖維細(xì)胞在纖維化疾病中的研究進(jìn)展

于天水 官大威 馬 勇 張冬梅

（1中國(guó)政法大學(xué)證據(jù)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100040；2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，沈陽(yáng) 110001；3大連市金州區(qū)65066部隊(duì)門診部，遼寧 大連 116100）

1971年，Gabbiani［1］和 Majno［2］在創(chuàng)傷愈合研究中發(fā)現(xiàn)肉芽組織中的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出平滑肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征。因?yàn)槠湓诔⒔Y(jié)構(gòu)和生理功能都兼有平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的特征，故將其命名為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）。本文闡述肌成纖維細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征和在不同器官纖維化疾病形成中的生物學(xué)行為。

1.肌成纖維細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征

肌成纖維細(xì)胞在許多正常組織和病理組織中存在。在光學(xué)顯微鏡下，與成纖維細(xì)胞（fibroblast）具有相似的形態(tài)學(xué)特征，所以肌成纖維細(xì)胞的識(shí)別主要從超微結(jié)構(gòu)和免疫組織化學(xué)染色兩部分進(jìn)行。

1.1 超微結(jié)構(gòu)特征

肌成纖維細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)主要有3個(gè)特征：（1）應(yīng)力纖維（stress fibers）：細(xì)胞膜下可見(jiàn)由β－/γ－actin或α－平 滑 肌 肌 動(dòng) 蛋 白 （alpha－smooth muscle actin，α－SMA）組成的高度發(fā)達(dá)胞質(zhì)微絲（直徑5－10nm），互相平行，聚集成束狀，大多與細(xì)胞長(zhǎng)軸平行，束內(nèi)散在分布電子密度高的致密體，它是最主要的收縮結(jié)構(gòu)。（2）纖維連接復(fù)合體（fibronexus）：細(xì)胞內(nèi)表面所形成的超成熟黏著斑（supermature focal adhesions，suFAs），直徑為8－30μm，由粘著斑蛋白、樁蛋白、張力蛋白以及αvβ3、α5β1整合素構(gòu)成，為肌成纖維細(xì)胞特有結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白微絲通過(guò)該復(fù)合體與細(xì)胞外的纖維連接蛋白（fibronectin）相連接，是肌成纖維細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）聯(lián)系和相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。（3）細(xì)胞連接：如縫隙連接等，可能與收縮沖動(dòng)的傳導(dǎo)和細(xì)胞同步收縮有關(guān)，對(duì)組織收縮具有重要作用。

1.2 免疫組織化學(xué)染色

α－SMA被認(rèn)為是肌成纖維細(xì)胞特異的標(biāo)志蛋白，因此α－SMA免疫組化染色是鑒定肌成纖維細(xì)胞的一個(gè)特異性方法［3］。

2.肌成纖維細(xì)胞在肺纖維化中的生物學(xué)行為

肺纖維化（pulmonary fibrosis）是由多種原因引起彌漫性肺部炎性疾病的共同結(jié)局，導(dǎo)致呼吸功能嚴(yán)重障礙，以肺泡上皮損傷、肌成纖維細(xì)胞聚集及ECM過(guò)度沉積為特征。

2.1 肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源

目前研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化中肌成纖維細(xì)胞主要有三種來(lái)源：肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞以及循環(huán)纖維細(xì)胞（circulating fibrocytes）。

2.1.1 肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

Hashimoto等［4］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF－β1能夠劑量依賴性地誘導(dǎo)人類肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，TGF－β1刺激人類肺成纖維細(xì)胞c－Jun氨基末端激酶（c－Jun－NH2－terminal kinase，JNK）、p38MAPK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶 （extracellular signal－regulated protein kinase，ERK）發(fā)生磷酸化。但只有JNK抑制劑CEP－1347能夠減弱人類肺成纖維細(xì)胞中α－SMA的表達(dá)。上述說(shuō)明TGF－β1通過(guò)JNK途徑調(diào)節(jié)人肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。Kuang等［5］向小鼠彈性酶肺損傷后的支氣管內(nèi)滴注綠色熒光蛋白（green fluorescent protein，GFP）標(biāo)記的肺成纖維細(xì)胞，3天后肺泡壁可見(jiàn)大量GFP＋肺成纖維細(xì)胞，并且表達(dá)α－SMA的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了體內(nèi)肺成纖維細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。

2.1.2 肺泡上皮細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

對(duì)兩種肺泡上皮細(xì)胞系R3/1和L2進(jìn)行傳代培養(yǎng)，應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色和RT－PCR技術(shù)對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)R3/1和L2細(xì)胞不僅表達(dá)上皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物 E－cadherin、aquaporin－5和cytokeratin－8，還表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物成纖維細(xì)胞特異性蛋白1和α－SMA［6］。Willis等［7］對(duì)特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的肺泡上皮細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng)和TGF－β1（100pmol/L）長(zhǎng)時(shí)間作用后，肺泡上皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)成纖維樣細(xì)胞的形態(tài)，并且α－SMA、Ⅰ型膠原、波形蛋白和結(jié)蛋白表達(dá)增加，上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)減少。IPF患者肺組織標(biāo)本中肺泡上皮細(xì)胞共表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物和α－SMA，所以IPF中肌成纖維細(xì)胞可能來(lái)源于上皮細(xì)胞。

2.1.3 循環(huán)纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

1994年Bucala等［8］發(fā)現(xiàn)一類具有成纖維細(xì)胞特性的白細(xì)胞亞群，稱之為循環(huán)纖維細(xì)胞。它們是骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細(xì)胞，約占外周血白細(xì)胞的0.1－0.5%。2001年 Abe等［9］在小鼠皮膚損傷修復(fù)模型中首次提出纖維細(xì)胞可以遷移到損傷組織處，通過(guò)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原分泌和組織纖維化。Schmidt等［10］在過(guò)敏性哮喘病人和過(guò)敏性小鼠的支氣管粘膜處都發(fā)現(xiàn)CD34＋/procollagen I＋/α－SMA＋三陽(yáng)性細(xì)胞。其中過(guò)敏性哮喘病人致敏1天后，三陽(yáng)性細(xì)胞急劇增加，占CD34＋/procollagen I＋纖維細(xì)胞數(shù)量的46.9±7.8%，說(shuō)明此時(shí)大約有40－50%纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞；小鼠致敏8周后，三陽(yáng)性細(xì)胞占纖維細(xì)胞數(shù)量的44.9±10.4%，并且定位于支氣管上皮膠原沉積區(qū)。通過(guò)追蹤和檢驗(yàn)被標(biāo)記纖維細(xì)胞在過(guò)敏性哮喘小鼠情況，進(jìn)一步確定了纖維細(xì)胞會(huì)募集到支氣管組織，并分化為肌成纖維細(xì)胞。

2.2 肌成纖維細(xì)胞的作用

2.2.1 肺泡上皮損傷

Waghray等［11］從IPF病人肺臟中分離出的成纖維細(xì)胞和小氣道上皮細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)研究，并用TGF－β1單獨(dú)刺激成纖維細(xì)胞，使其表達(dá)α－SMA，而且會(huì)分泌H2O2，使在其上層的小氣道上皮細(xì)胞發(fā)生死亡。

2.2.2 ECM 過(guò)度沉積

在博來(lái)霉素處理大鼠肺臟7－14天后，肌成纖維細(xì)胞表達(dá)的前膠原mRNA水平達(dá)到高峰。該細(xì)胞定位于纖維灶內(nèi)，并且是肺纖維化中表達(dá)前膠原最主要的細(xì)胞類型［12］。此外，肌成纖維細(xì)胞還會(huì)表達(dá)金屬 蛋 白 酶 組 織 抑 制 劑－1/2（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP－1/2）等。TIMP－1/2能夠抑制膠原纖維的降解，從而造成ECM的沉積。

3.肌成纖維細(xì)胞在肝纖維化中的生物學(xué)行為

肝纖維化（hepatic fibrosis）是繼發(fā)于各種肝臟慢性損傷之后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，表現(xiàn)為ECM過(guò)度沉積。肌成纖維細(xì)胞的大量生成被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1 肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源

肝臟受到損傷后，竇狀隙內(nèi)的靜息狀態(tài)肝臟星形細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)HSC，它是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。但近幾年來(lái)，HSC的傳統(tǒng)地位受到挑戰(zhàn)，人們發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stem cells，BMSCs）在一定條件下也可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。

3.1.1 HSC分化為肌成纖維細(xì)胞

在正常肝組織中，內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1）調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)和生理性膠原合成。肝臟纖維過(guò)程中，HSC合成ET－1能力增強(qiáng)，循環(huán)血液中ET－1水平升高，且HSC表面的ET受體增加。體外培養(yǎng)肝臟星形細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，ET－1和sarafotoxin（ETB受體激動(dòng)劑）可直接刺激HSC表達(dá)α－SMA，分化成肌成纖維細(xì)胞，而ETA/B受體拮抗劑bosentan可阻斷這種作用。通過(guò)應(yīng)用胃內(nèi)注射四氯化碳或膽管結(jié)扎誘導(dǎo)SD大鼠肝硬化動(dòng)物模型，體內(nèi)注射bosentan也會(huì)減少HSC的活化和ECM的生成［13］。

3.1.2 上皮細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

Xia等［14］對(duì)小鼠肝臟膽管結(jié)扎后發(fā)現(xiàn)，膽管上皮細(xì)胞不僅表達(dá)其特異性標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白－19（cytokeratin－19），還表達(dá)α－SMA。此外，他們對(duì)人類膽管上皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，并用TGF－β1對(duì)其處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞表達(dá)α－SMA和纖維連接蛋白 （fibronectin），但 抑 制 了 cytokeratin－19 的 表達(dá)。上述提示膽管上皮細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。

3.1.3 BMSCs分化為肌成纖維細(xì)胞

雌性小鼠經(jīng)大劑量輻射后，接受雄性小鼠骨髓移植，并且應(yīng)用四氯化碳誘導(dǎo)其肝臟纖維化。通過(guò)RT－PCR、免疫染色和原位雜交方法追蹤BMSCs，結(jié)果顯示，BMSCs表達(dá)α－SMA，表明BMSCs能夠分化為肌成纖維細(xì)胞［15，16］。

3.2 肌成纖維細(xì)胞的作用

多種細(xì)胞因子作用于肌成纖維細(xì)胞使其增殖、膠原合成增加而降解降低，致肝細(xì)胞功能損害，肝細(xì)胞解毒代謝作用減弱。而這些作用又進(jìn)一步促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的活化，如此循環(huán)造成大量ECM沉積，形成肝纖維化。此外，肌成纖維細(xì)胞還會(huì)大量分泌TGF－β、VEGF、TNF－α等細(xì)胞因子。肌成纖維細(xì)胞通過(guò)自分泌與旁分泌作用，促進(jìn)自身增殖和HSC活化。所以即使去除致病因素，也會(huì)導(dǎo)致肝纖維化持續(xù)發(fā)展。

4.肌成纖維細(xì)胞在腎纖維化中的生物學(xué)行為

腎纖維化（renal fibrosis）是所有腎臟疾病進(jìn)展至終末期的共同途徑，以ECM過(guò)量沉積為特征，導(dǎo)致正常腎組織結(jié)構(gòu)破壞和腎功能損害。近幾年人們逐漸認(rèn)識(shí)到，肌成纖維細(xì)胞與腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

4.1 肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源

對(duì)肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源一直存在爭(zhēng)議。目前的研究表明：可能來(lái)源于腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞以及系膜細(xì)胞。

4.1.1 腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

Tang等［17］將人類重組體血小板衍生因子－BB（platelet derived growth factor－BB，PDGF－BB）連續(xù)7天分別以0.1、1和5mg/kg劑量注入大鼠尾靜脈，第3天腎臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖并隨之分化為肌成纖維細(xì)胞，第5天α－SMA表達(dá)達(dá)到高峰，隨后開(kāi)始下降，直到21天。并且PDGF－BB作用呈劑量依賴正相關(guān)，而PDGF－AA無(wú)此作用。在體外間質(zhì)成纖維細(xì)胞原代培養(yǎng)第2天開(kāi)始，α－SMA mRNA水平明顯增加。但如果成纖維細(xì)胞與集合管細(xì)胞共同培養(yǎng)，成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化率會(huì)減少。減少集合管細(xì)胞的密度，則成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化會(huì)增強(qiáng)［18］。

4.1.2 腎小管上皮細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

最近實(shí)驗(yàn)表明，腎小管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)丟失上皮細(xì)胞標(biāo)志物E－cadherin的表達(dá)，而表達(dá)肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物α－SMA。體外研究小管上皮細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，TGF－β和高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程［19，20］。研究腎纖維化模型證實(shí)，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）與上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)［21］。

4.1.3 系膜細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞

系膜細(xì)胞主要控制ECM的產(chǎn)生與分解平衡，維持正常的腎小球結(jié)構(gòu)。但在病理情況下，腎小球中的系膜細(xì)胞可表型轉(zhuǎn)換為肌成纖維細(xì)胞。Johnson等［22］研究證實(shí)，在大鼠系膜增生性腎小球腎炎第3天系膜細(xì)胞開(kāi)始增殖，伴有α－SMA蛋白和mRNA表達(dá)增加，一直持續(xù)到14天。當(dāng)通過(guò)去除補(bǔ)體或去除血小板能夠阻止或減少系膜細(xì)胞增殖，并且α－SMA表達(dá)也被抑制。王玉等［23］和林小紅等［24］對(duì)人類系膜增生性腎小球腎炎病變標(biāo)本做免疫組織化學(xué)染色，檢測(cè)到隨著系膜細(xì)胞增殖程度的加重，α－SMA的表達(dá)程度也增加，α－SMA陽(yáng)性表達(dá)作為系膜細(xì)胞受損激活和表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，可反映系膜細(xì)胞的機(jī)能狀態(tài)和增殖情況。

4.2 肌成纖維細(xì)胞的作用

腎纖維化中，來(lái)自腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞等轉(zhuǎn)化而來(lái)的肌成纖維細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量ECM，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、糖蛋白及蛋白聚糖，并分泌TIMP，使ECM在腎間質(zhì)中產(chǎn)生增多和分解減少，造成ECM大量沉積，從而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。Zhang等［25］在腎中毒血清腎炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腎小球和腎間質(zhì)α－SMA表達(dá)程度與ECM成分的表達(dá)量呈正相關(guān)，并且在該腎炎早期階段，腎小球α－SMA免疫染色結(jié)果可以很好地預(yù)測(cè)該腎炎進(jìn)一步進(jìn)展為腎小球硬化癥和腎功能不全；間質(zhì)α－SMA免疫染色結(jié)果則是該腎炎發(fā)生間質(zhì)瘢痕和腎功能損害有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，研究表明，糖尿病大鼠腎組織α－SMA表達(dá)增高和Ⅳ型膠原表達(dá)增強(qiáng)，同時(shí)兩者表達(dá)呈正相關(guān)，提示腎臟ECM過(guò)度聚集在糖尿病早期就已開(kāi)始，肌成纖維細(xì)胞在此過(guò)程的啟動(dòng)和進(jìn)展中起重要作用［26］。

5.展望

對(duì)于肌成纖維細(xì)胞的研究已有近四十年，但有關(guān)肌成纖維細(xì)胞在肺、肝及腎纖維化中活化、增殖的調(diào)控機(jī)制及其作用研究仍然方興未艾。隨著研究的深入，將會(huì)進(jìn)一步闡明調(diào)控肌成纖維細(xì)胞生物學(xué)行為的分子機(jī)制，有助于尋找干預(yù)治療的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，為延緩或逆轉(zhuǎn)纖維收縮性疾病提供理論基礎(chǔ)。

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