代謝組學(xué)應(yīng)用于中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究概況及思考

盧君蓉，何瑤，傅超美，胡慧玲，王戰(zhàn)國，劉芳

中藥制劑具有悠久的歷史，在中醫(yī)藥防病治病方面發(fā)揮了積極的作用，其起源可追溯至夏禹時代（公元前2140年），那時已有藥酒，商湯時期（公元前1776年），總結(jié)寫成《湯液經(jīng)》，是我國最早的方劑與制劑技術(shù)專著，并且湯劑至今仍應(yīng)用于臨床[1]。近現(xiàn)代以來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和檢測手段的更新，中藥制劑的劑型更加豐富，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)也不斷提高。如2010年版《中國藥典》收載燈盞花素注射液、復(fù)方丹參滴丸等新劑型及新的給藥途徑，在制劑質(zhì)量控制方面，廣泛應(yīng)用了高效液相色譜法（占全部制劑品種的90.2%）[2]，并首次引入指紋圖譜技術(shù)到制劑質(zhì)量控制中，更好地體現(xiàn)了中藥的整體性[3]。但是，目前中藥制劑的質(zhì)量控制主要體現(xiàn)在對其中的一個或幾個成分，中藥制劑的特征指紋圖譜主要反映制劑中具有共性的化學(xué)信息，對于差異性成分的體現(xiàn)不足。

代謝組學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的范疇，能夠及時、靈敏地對所有代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量分析，具有整體性、動態(tài)性和綜合分析的特點(diǎn)[4,5]，不僅能反映中藥制劑中的共有信息，還能夠推斷差異存在的原因，與中醫(yī)藥防病治病的整體觀念不謀而合。本文總結(jié)了代謝組學(xué)在中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的已有研究基礎(chǔ)，結(jié)合課題組的前期研究，提出將代謝組學(xué)應(yīng)用于中藥制劑研究和中藥制劑質(zhì)量全方位控制的研究思路，以期為創(chuàng)新中藥開發(fā)和完善中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供一定的參考。

1 代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥研究的概況

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的一種研究生物系統(tǒng)的組學(xué)方法，主要包括metabonomics和metabolomics兩個方面，在研究植物生理代謝網(wǎng)絡(luò)時主要使用metabolomics的概念[6]，植物代謝組學(xué)主要研究外界因素變化對植物所造成的影響，是物種表型分析最強(qiáng)有力的工具之一[7]。而在藥物研發(fā)和疾病研究等領(lǐng)域，以動物體液或組織樣品為研究對象的，則用metabonomics較多，動物代謝組學(xué)所關(guān)注生物體系受環(huán)境刺激或基因修飾所產(chǎn)生的所有代謝產(chǎn)物的變化，并通過分析體液代謝物組成來確定生物體系的系統(tǒng)生化譜和功能調(diào)控規(guī)律[8]。其主要的研究平臺有核磁共振技術(shù)（NMR）、液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)（GCMS）等[9]。

由于代謝組學(xué)具有高通量、整體分析等特點(diǎn)，故將代謝組學(xué)技術(shù)和理念應(yīng)用于中藥制劑的研究中，能更有利于盡快闡明中藥“多組分”對復(fù)雜生物系統(tǒng)“多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)”作用的科學(xué)內(nèi)涵[10]。已應(yīng)用于中醫(yī)證候[11]、針灸[12,13]、中藥及中藥制劑防病治病的配伍規(guī)律、物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理、安全性評價等領(lǐng)域[14～21]。

2 代謝組學(xué)在中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的應(yīng)用

運(yùn)用代謝組學(xué)的方法與理念，結(jié)合多元數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件，我們課題組及其他藥學(xué)工作者對中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)開展了相關(guān)探索與研究，取得了較好的成績。

2.1 代謝組學(xué)在中藥制劑的投料環(huán)節(jié)的應(yīng)用

投料是中藥制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，2010年版《中國藥典》規(guī)定中藥制劑處方中的藥味和臨床配方必須采用中藥飲片，中藥經(jīng)過炮制可改變藥性、達(dá)到增效減毒的目的，嚴(yán)格控制原料的質(zhì)量對中藥制劑生產(chǎn)的后續(xù)環(huán)節(jié)和成品質(zhì)量意義重大。課題組采用HPLC-UV代謝組學(xué)技術(shù)對川木香煨制前后的化學(xué)成分進(jìn)行對比研究，采集川木香生品和煨品的HPLC-UV色譜圖信息，通過代謝組學(xué)技術(shù)對樣品進(jìn)行主成分分析（PCA）、偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）和權(quán)重矩陣的等級聚類分析（HCA），結(jié)果表明，代謝組學(xué)技術(shù)可以將川木香生品和煨品區(qū)別開，數(shù)據(jù)顯示二者的化學(xué)成分存在顯著的量變，其中有 7個成分與二者的差異性密切相關(guān)，包括主要藥效成分木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯[22]。課題組首次以代謝組學(xué)技術(shù)，借助于LC-TOF-MS手段，對7個省區(qū)19個產(chǎn)地的厚樸藥材建立了代謝組學(xué)方法學(xué)評價體系，用此體系得到了13個影響不同產(chǎn)地厚樸質(zhì)量差異的色譜峰，并借助于質(zhì)譜圖初步推斷了其中10個成分；首次用代謝組學(xué)技術(shù)，對10批同一產(chǎn)地未“發(fā)汗”和“發(fā)汗”藥材樣品進(jìn)行了評價，結(jié)果表明，代謝組學(xué)技術(shù)能將未“發(fā)汗”品和“發(fā)汗”品區(qū)別開來，影響未“發(fā)汗”品和“發(fā)汗”品藥材質(zhì)量差異的主要是4個色譜峰，借助于質(zhì)譜圖初步推斷了其中3個成分，分別是：阿西米洛賓、厚樸三酚B、6’-O-甲基和厚樸酚[23]。有學(xué)者[24]運(yùn)用基于NMR和UPLC的植物代謝組學(xué)技術(shù)對遠(yuǎn)志不同炮制品（生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志及甘草制遠(yuǎn)志）進(jìn)行分析，指認(rèn)其中的初級代謝產(chǎn)物21個，次級代謝產(chǎn)物8個，并對三種炮制品中的遠(yuǎn)志皂苷含量進(jìn)行測定，結(jié)果從代謝組學(xué)整體角度表明，生遠(yuǎn)志與蜜遠(yuǎn)志、甘草制遠(yuǎn)志的化學(xué)成分差異明顯，說明炮制可改變藥性，導(dǎo)致功效上的差異。通過對中藥材（生品、炮制品）的代謝組學(xué)研究，可以更好的保證中藥制劑投料的質(zhì)量，為生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠的中藥制劑奠定基礎(chǔ)。

2.2 代謝組學(xué)在中藥制劑的中間體環(huán)節(jié)的應(yīng)用

采用代謝組學(xué)技術(shù)，可以從中藥制劑中間體的化學(xué)信息和藥效信息等多方面評價其質(zhì)量，從而很好地控制中藥制劑中間體的質(zhì)量。課題組在前期引入多成分的測定方法，建立應(yīng)用小粒徑色譜柱同時、快速測定紅景天（薔薇紅景天）提取物中紅景天苷、酪醇、絡(luò)賽維的HPLC方法，更好評價不同廠家提取物質(zhì)量差異的基礎(chǔ)上，采用代謝組學(xué)的方法，結(jié)合LC-MS對紅景天提取物的質(zhì)量進(jìn)行評價，共成功分離和檢測到紅景天提取物中131個峰，并采用主成分分析法（PCA）、偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）和權(quán)重矩陣的等級聚類分析法（HCA）對結(jié)果進(jìn)行分析，通過代謝組學(xué)的方法分析得出結(jié)果，不同紅景天提取的質(zhì)量差異主要體現(xiàn)在6個成分，其中絡(luò)賽維的含量對紅景天提取物的質(zhì)量影響較大[25,26]。說明基于液相色譜的代謝組學(xué)在中藥提取物的質(zhì)量評價方法具有很大的潛力。同時，有學(xué)者[27]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜( UPLC-MS /MS) 技術(shù)對正常對照組、骨質(zhì)疏松模型組、骨碎補(bǔ)給藥組大鼠尿液代謝物譜進(jìn)行分析測定，發(fā)現(xiàn)了肌酸酐、色氨酸、苯丙氨酸、甲酚硫酸鹽、檸檬酸、壬二酸等9 個潛在的生物標(biāo)志物。與正常對照組相比，模型組大鼠尿液中肌酸酐、檸檬酸、壬二酸、馬尿酸、色氨酸以及吲哚硫酸鹽含量顯著下調(diào)；苯丙氨酸、甲酚硫酸鹽及苯乙酰甘氨酸含量顯著上調(diào)，說明骨碎補(bǔ)醇提物可以調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠的體內(nèi)代謝紊亂，且其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)能量代謝、腸道菌代謝、氨基酸代謝以及抗氧化損傷有關(guān)。還有學(xué)者[28,29]分別對銀杏提取物、知母提取物的藥效等進(jìn)行了代謝組學(xué)研究。

2.3 代謝組學(xué)在中藥制劑成品環(huán)節(jié)的應(yīng)用

2.3.1 代謝組學(xué)在中藥制劑成品的化學(xué)信息評價方面的應(yīng)用 課題組運(yùn)用代謝組學(xué)的技術(shù)對銀杏葉片質(zhì)量評價進(jìn)行了研究，采用HPLC-UV 法檢測12 個廠家生產(chǎn)的銀杏葉片的水解或未水解樣品中的大部分化學(xué)組分，色譜數(shù)據(jù)經(jīng)過對齊處理與歸一化處理后，由SIMAPCA-P+12.0 軟件進(jìn)行多變量數(shù)據(jù)分析，據(jù)此評價銀杏葉片的總體質(zhì)量差異。結(jié)果顯示，無論水解與否，不同廠家的樣品的綜合質(zhì)量均存在顯著的差異；山奈酚與另一未知成分對樣品整體質(zhì)量差異貢獻(xiàn)較大。結(jié)果表明，12 個廠家生產(chǎn)的銀杏葉片總體綜合質(zhì)量差異較大，應(yīng)針對性地制定更加完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以加強(qiáng)其質(zhì)量控制[30]。有學(xué)者[31]采用代謝組學(xué)的方法對中藥四逆湯的化學(xué)物質(zhì)組進(jìn)行了研究，采用 HPLC-DAD-TOF/MS 技術(shù)對四逆湯中的化學(xué)成分進(jìn)行分離鑒別和結(jié)構(gòu)解析，并對四逆湯給藥后大鼠血漿中的吸收成分和代謝產(chǎn)物進(jìn)行了辨識。結(jié)合數(shù)據(jù)庫匹配技術(shù)和動態(tài)調(diào)節(jié)TOF/MS 碎片電壓的方法，在四逆湯中共鑒別了 53 種化學(xué)成分，包括24 種生物堿，12 種黃酮，13 種皂苷和 4 種姜辣素類化合物，在灌胃給予四逆湯的大鼠血漿中篩選鑒定了 33 種血清活性成分和 5 種代謝產(chǎn)物，本研究為四逆湯的代謝和藥效研究奠定了基礎(chǔ)。通過運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)，對中藥制劑成品中的化學(xué)信息進(jìn)行綜合評價，可以更加全面的規(guī)范中藥制劑的質(zhì)量，為中藥制劑的質(zhì)量控制提供新的模式。

2.3.2 代謝組學(xué)用于中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究 中藥制劑所含成分較多，結(jié)構(gòu)多樣，常常難以用一個或幾個成分表征其防病治病的真正物質(zhì)基礎(chǔ)，故對中藥制劑的質(zhì)量評價研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)整體性。代謝組學(xué)將高通量活性篩選技術(shù)與中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究相結(jié)合，能夠快速獲得中藥制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)[32]。有學(xué)者[33]以四物湯為例，采用體外生物活性介導(dǎo)的藥代動力學(xué)方法研究如何更好地控制中藥質(zhì)量。主要包括以下五個步驟：（1）運(yùn)用數(shù)據(jù)分析挖掘四物湯的活性成分；（2）對四物湯制劑的活性成分進(jìn)行定量研究；（3）模擬體外胃腸環(huán)境，測定四物湯有效成分在體外的分布與代謝情況；（4）鑒別四物湯在體外Caco-2模型細(xì)胞中可吸收和代謝的成分；（5）測定這些成分的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，不同四物湯產(chǎn)品中有效成分的含量有較大的差別，在數(shù)據(jù)挖掘中得到的9個有效成分有3個可以很好的被吸收并且可保持3個月以上的穩(wěn)定性?！吨袊幍洹匪?guī)定的四物湯質(zhì)控成分芍藥苷的透過性和穩(wěn)定性較差，不適合作為四物湯的主要質(zhì)控成分。其研究方法可以為中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供有用的途徑。

2.3.3 代謝組學(xué)用于中藥制劑作用機(jī)制研究 代謝組學(xué)所測定的對象是內(nèi)源性的物質(zhì)，將其運(yùn)用于中藥制劑作用機(jī)制的研究中，可以更好地獲得和評價中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)后的整體內(nèi)源性物質(zhì)和生物標(biāo)志群情況，深入挖掘作用機(jī)制。學(xué)者[34]對復(fù)方丹參片血清藥物化學(xué)及代謝組學(xué)進(jìn)行了研究，利用快速液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜（RRLC-Q-TOF/MS），檢測復(fù)方丹參片的入血成分和代謝產(chǎn)物，建立并比較給藥前后大鼠的代謝指紋圖譜；利用超高壓液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-QTOF/MS），鑒定心肌缺血的生物標(biāo)志物，建立并比較造模前后大鼠的代謝指紋圖譜；并進(jìn)一步研究和比較五種常見西藥與復(fù)方丹參片及其有效成分對心肌缺血大鼠的保護(hù)作用，通過中西藥對比的方式，初步闡釋了復(fù)方丹參片及其有效成分（丹參酮ⅡA、丹參酚酸 B）治療心肌缺血的作用機(jī)制。還有學(xué)者[35,36]分別做了四物湯對環(huán)磷酰胺所致血虛證治療后的代謝組學(xué)研究和四物湯對輻射致血虛證小鼠作用的代謝組學(xué)研究，從不同的角度對四物湯的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。

2.3.4 代謝組學(xué)用于中藥制劑安全性評價研究 運(yùn)用代謝組學(xué)的方法可以分析中藥制劑尤其是含有毒成分的中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)后的內(nèi)源性代謝物的變化，研究不同代謝路徑的化合物以表征服藥對機(jī)體的改變和損傷，從而評價中藥制劑的安全性。目前，代謝組學(xué)的方法已經(jīng)運(yùn)用到對單味中藥的安全性評價中，如學(xué)者[37]對廣防己、粉防己的肝腎毒性及代謝組學(xué)進(jìn)行了比較研究，采用NMR技術(shù)測定分析給藥后血、尿中的各項指標(biāo)。結(jié)果顯示，廣防己、粉防己組大鼠尿液中主要變化代謝物有檸檬酸，2-酮戊二酸、?；撬?、馬尿酸鹽、TMAO、肌酐；血液中主要變化代謝物有不飽和脂肪酸、3-羥基丁酸、丙酮、乙酰乙酸、肌酐、NAC、OAC。結(jié)果說明廣防己、粉防己均可引起肝、腎損害，且隨給藥時間延長損傷加重；粉防己的肝、腎毒性較廣防己重。還有學(xué)者[38]運(yùn)用代謝組學(xué)的方法對附子的炮制品黑順片的毒性進(jìn)行了研究，采用NMR技術(shù)分析和測定大鼠灌胃給予黑順片煎液后的尿液和血漿中的?；撬帷㈢晁岷婉R尿等成分，結(jié)果表明，黑順片對大鼠的心臟毒性具有劑量依賴性。據(jù)筆者不完全統(tǒng)計，在2010年版《中國藥典》內(nèi)共收錄了含有草烏、川烏、附子及其炮制品、馬錢子等有毒中藥的制劑品種約達(dá)60種之高[39]，若將這種研究思路和方法可以借鑒到中藥制劑的安全性評價中，如采用代謝組學(xué)的方法對含烏頭屬類原藥材的中藥制劑人參再造丸、三七傷藥片、三七血傷寧膠囊等質(zhì)量進(jìn)行深度評價，可以更好地保證中藥制劑的安全可靠。

3 問題與思考

3.1 本文所述將代謝組學(xué)的方法應(yīng)用于中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究綜合了植物代謝組學(xué)[40]和動物代謝組學(xué)兩個方面，主要從整體的角度對中藥制劑研究的原藥材投料、中間體、成品的各個環(huán)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行高通量、無偏差的全面分析，與中醫(yī)藥防病治病的整體觀相吻合，能夠更加全面地評價中藥的整體質(zhì)量，在中藥研究方面具有強(qiáng)大的生命力。但是由于外源性成分容易干擾，檢測所需的儀器設(shè)備價格昂貴、對操作人員的專業(yè)性要求高，并且代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)量巨大，挖掘其中的關(guān)鍵信息并進(jìn)行降維處理仍是代謝組學(xué)研究的一個技術(shù)瓶頸。國內(nèi)外對于代謝組學(xué)的研究多停留在模式判別與生物標(biāo)記物的鑒定層次，對于其生物學(xué)意義挖掘不夠，故建議應(yīng)進(jìn)一步完善代謝組學(xué)的評價方法與理論體系，重視與經(jīng)典研究方法以及新的評價方法如生物活性評價、藥效學(xué)等方法和結(jié)果的銜接和結(jié)合，同時還應(yīng)注重中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)[41～44]，逐漸完善中藥制劑的質(zhì)量評價體系。

3.2 課題組在前期研究中，運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)對原藥材川木香、厚樸，紅景天提取物以及銀杏葉片制劑進(jìn)行研究，并取得一定的成績。但是所研究的原藥材、提取物和成品間相對獨(dú)立，研究成果相對分散，未能充分體現(xiàn)代謝組學(xué)在中藥制劑研究中的真正優(yōu)勢。課題組在今后研究中，將在已有的基礎(chǔ)上，充分挖掘組方配伍和經(jīng)典方劑信息，深入具體制劑品種進(jìn)行系統(tǒng)研究，構(gòu)建基于代謝組學(xué)的中藥制劑研究新模式。

3.3 中藥具有多成分、多層次的復(fù)雜特性，研究中藥制劑必須注重整體觀念。代謝組學(xué)所具備的全面評價內(nèi)源性代謝物等特點(diǎn)決定其在中藥現(xiàn)代化研究方面具有很大的潛力[45]?；谖覀冋n題組在前期研究中對中藥制劑原藥材、中間體、成品的研究以及相關(guān)藥學(xué)工作者的研究成果，我們認(rèn)為采用代謝組學(xué)技術(shù)，研究并評價中藥制劑研究過程中“原藥材”——“中間體”——“成品”等各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的思路和方法，可以有利于從系統(tǒng)生物學(xué)和整體觀的角度開展中藥制劑研究，完善中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，全面的提高中藥制劑的質(zhì)量。希望可以為中藥制劑的研究提供新的思路，為中藥制劑突破現(xiàn)有瓶頸提供參考。

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