阿司匹林抵抗與中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

張 滕，郭利平

阿司匹林自20世紀(jì)70年代起作為抗血小板藥物被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防，可減少高危病人心肌梗死、心源性猝死及腦卒中的危險(xiǎn)性。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分病人在長(zhǎng)期規(guī)律服用小劑量阿司匹林的情況下，仍有心腦血管事件的反生，故提出了阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的概念。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，AR的發(fā)生率為8%～45%或5%～60%［1］。目前，AR主要分為臨床AR和生化AR兩種。前者是服用常規(guī)劑量的阿司匹林不能預(yù)防缺血性血管事件的發(fā)生，而后者指口服阿司匹林后在實(shí)驗(yàn)室一種或多種血小板功能檢測(cè)中，AR無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期效果，如不能有效抑制血栓素A2（TXA2）的合成或抑制血小板的聚集功能［2］。本文就AR發(fā)生機(jī)制及中醫(yī)藥防治AR的認(rèn)識(shí)等作一綜述。

1 AR機(jī)制

目前對(duì)AR的可能機(jī)制研究主要集中在以下方面。

1.1 臨床因素 ①病人依從性不良：如臨床研究中研究對(duì)象因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)或重視程度不夠而導(dǎo)致，從而是AR的發(fā)生率可能被高估。②藥物相互作用：在心血管疾病的二級(jí)預(yù)防中，病人往往需要同時(shí)服用降脂藥、降糖藥及其他非甾體類抗炎藥等，這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用［3］。③有效劑量存在個(gè)體差異：由于個(gè)體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個(gè)最佳計(jì)量。對(duì)于對(duì)阿司匹林敏感的群體，只需最小劑量（50mg／d～75mg／d）就可以達(dá)到預(yù)防的目的，對(duì)于較不敏感人群，即使加大劑量，效果也往往不太理想，Altman等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)AR的病人中，相當(dāng)比例的個(gè)體對(duì)AR治療反應(yīng)與藥物劑量有關(guān)。④腸道吸收減少：普通制劑的阿司匹林在攝入30min～40min后或腸溶劑的阿司匹林在攝入3h～4h后，其血藥濃度即達(dá)峰值。小劑量的腸溶性AR也許不能完全抑制血小板聚集［5］，但此結(jié)果尚存爭(zhēng)議。此外，病人基礎(chǔ)情況即年齡、性別、吸煙與否及相應(yīng)的病史如肥胖癥、高脂血癥等都可能影響阿司匹林的藥物療效，有研究顯示女性更易發(fā)生AR［6］。

1.2 基因多態(tài)性 ①血小板GPⅡb／Ⅲa受體多態(tài)性：血小板GPⅡb／Ⅲa受體是血小板活化的最終通路，對(duì)血小板聚集非常重要，其常見突變?yōu)檠“?GPⅢa的脯氨酸－33（pro－33，即P1A2）取代亮氨酸－33（Leu－33，即P1A1），P1A1／A2多態(tài)性，與纖維蛋白原對(duì)受體的結(jié)合作用增強(qiáng)有關(guān)。Cooke等［7］通過(guò)研究冠心病病人發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2（PLA2）是影響阿司匹林療效的一個(gè)重要因素。②環(huán)氧和酶（COX）：COX是合成前列腺素途徑中的關(guān)鍵限速酶，在人體內(nèi)以兩種形式存在，即COX－1及COX－2。Macchi等［8］提出不同個(gè)體之間存在COX－1基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）現(xiàn)象，這種多態(tài)性可影響COX－1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使其對(duì)阿司匹林的敏感性不均一，結(jié)果使COX－1不能被阿司匹林滅活，從而影響阿司匹林的抗血小板作用。COX－2在部分細(xì)胞低表達(dá)，只有受到炎癥等刺激后才會(huì)在平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上表達(dá)增加，阿司匹林對(duì)COX－1的抑制比對(duì)COX－2的抑制強(qiáng)170倍左右，Gonzalez－Conejero等［9］在研究 COX－2的 G765C多態(tài)性是否與阿司匹林敏感性相關(guān)時(shí)發(fā)現(xiàn)突變體－765C等位基因與野生型相對(duì)11－脫氫TXB2產(chǎn)生較大抑制，但由于該研究樣本量較小，還需進(jìn)一步研究。但也有研究并不支持該觀點(diǎn)，Takahashi等［10］通過(guò)檢測(cè)基因型和 Western blot分析COX－1和COX－2蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)COX－1和COX－2基因多態(tài)性與血小板對(duì)阿司匹林反應(yīng)的多樣性無(wú)關(guān)。③二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y1基因多態(tài)性：Jefferson等［11］研究發(fā)現(xiàn)攜帶ADP受體基因P2RY1893C＞T者發(fā)生AR的可能性較無(wú)變異者高3倍。④其他：編碼凝血蛋白，例如Ⅷ因子的基因多態(tài)性，AR可能與導(dǎo)致ⅧA亞單位的突變Leu34多態(tài)性有關(guān)，該突變實(shí)際上并不與血小板功能直接有關(guān)。

AR現(xiàn)象的存在，使得阿司匹林是否用于心腦血管疾病的防治存在爭(zhēng)議，且有研究顯示，亦有其他抗血小板類藥物存在抵抗現(xiàn)象，例如氯吡格雷［12－14］。目前，關(guān)于AR機(jī)制的研究還不夠全面系統(tǒng)，鑒于這種機(jī)制的復(fù)雜多樣性，中藥對(duì)疾病防治多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的干預(yù)特點(diǎn)成為獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前，已有不少研究發(fā)現(xiàn)中藥可以減少AR問(wèn)題。

2 中醫(yī)藥治療

依據(jù)中醫(yī)理論，對(duì)于阿司匹林抵抗人群，心腦血管疾病得不到有效地預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，病程較長(zhǎng)，久病入絡(luò)，血行滯澀，化而為瘀，瘀阻血脈，久瘀郁而化毒，最終邪阻絡(luò)脈致疾病發(fā)生。因此，據(jù)此特點(diǎn)，對(duì)于AR人群，可以考慮采用具有益氣活血、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰通絡(luò)等功效的中藥進(jìn)行替代或聯(lián)合治療，發(fā)揮中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可對(duì)病人伴發(fā)的其他高危因素如高脂血癥等調(diào)節(jié)，從而最大程度的解決AR問(wèn)題。劉新燦等［15］在通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病病人阿司匹林抵抗的影響研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于冠心病AR病人，通心絡(luò)有較好效果，與阿司匹林聯(lián)用效果更明顯，兩組血小板聚集率均明顯降低。張妍等［16］研究也證實(shí)通心絡(luò)治療 AR是有效的。吳效芳［17］發(fā)現(xiàn)蚓激酶能抑制血小板功能，改善臨床AR現(xiàn)象。柴志強(qiáng)等［18］為探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)阿司匹林抵抗病人的干預(yù)效果，進(jìn)行分組試驗(yàn)，結(jié)果顯示，阿司匹林＋復(fù)方丹參滴丸組血小板聚集率的下降明顯優(yōu)于單用復(fù)方丹參滴丸組。孫根義等［19］亦發(fā)現(xiàn)了復(fù)方丹參滴丸在降低AR病人血小板聚集率方面具有一定療效。陳靜等［20］在芪參益氣滴丸干預(yù)冠心病病人阿司匹林抵抗現(xiàn)象的有效性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，單用芪參益氣滴丸或與阿司匹林聯(lián)用均可使血小板最大聚集率下降，消除AR現(xiàn)象。吳同和［21］在血府逐瘀湯干預(yù)阿司匹林抵抗病人血小板聚集的研究中發(fā)現(xiàn)，該中藥復(fù)方聯(lián)合AS可顯著降低AR病人以ADP和花生四烯酸為誘導(dǎo)劑的血小板聚集值。任德旺等［22］研究表明中藥參蛭心腦通膠囊和復(fù)方丹參片可替代小劑量阿司匹林安全有效地預(yù)防缺血性心腦血管病。李彬等［23］研究發(fā)現(xiàn)三七總苷對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板聚集率有一定的降低作用。

3 小 結(jié)

心腦血管疾病的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，阿司匹林不可能使所有病人免于心腦血管事件。AR的存在提醒醫(yī)務(wù)工作者在臨床抗血小板治療中存在的問(wèn)題，綜合考慮病人的病理狀態(tài)，用藥順應(yīng)性，藥物間相互作用等多種可能影響抗血小板藥物療效的因素。我國(guó)有著悠久的中醫(yī)文化及豐富的中醫(yī)藥資源，在防治心腦血管疾病方面積累了不少經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)對(duì)AR高危病人，結(jié)合中醫(yī)藥治療，針對(duì)不同的群體進(jìn)行AR防治是一條值得探索的道路。

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