多發(fā)性硬化的診斷

張星虎

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，好發(fā)于20～40歲，女性多見(jiàn)，其顯著特點(diǎn)為時(shí)間上的多發(fā)性（多次發(fā)作）及空間上的多發(fā)性（多個(gè)病變部位），呈慢性發(fā)作性病程，晚期病情進(jìn)展較快，是致殘率較高的疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近年來(lái)，新的免疫治療藥物如干擾素－β用于治療MS，該藥能降低MS的復(fù)發(fā)次數(shù)［1］，特別是其用于臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）能夠降低CIS的臨床確診MS（clinically definite MS，CDMS）轉(zhuǎn)化率［2］。這些結(jié)果表明，早期診斷、早期治療MS能夠改善預(yù)后，而MS的早期正確診斷是核心。即使MRI新技術(shù)的應(yīng)用以及MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷修訂，臨床上仍然大量存在將MS誤診為其他疾病以及將其他疾病誤診為MS的情況，說(shuō)明MS診斷的難度較大。其主要根源是MS臨床表現(xiàn)的多樣性以及缺乏特異性生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)?；诖耍琈S診斷仍然應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床診斷，特別應(yīng)該強(qiáng)調(diào)排除其他疾病［3］。

1 MS的臨床特點(diǎn)

MS的病理改變主要為腦、脊髓及視神經(jīng)（因?yàn)槠渌枨市纬杉?xì)胞為少突膠質(zhì)細(xì)胞）的髓鞘脫失導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。由于脫髓鞘病變的空間多發(fā)性，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的多樣性，臨床癥狀及體征取決于CNS受累的部位（大腦半球白質(zhì)、中腦、腦橋、延髓、脊髓、視神經(jīng)）。MS常見(jiàn)表現(xiàn)有視力下降（單眼或雙眼）、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、肢體麻木無(wú)力、二便障礙等；因?yàn)椴∽冎饕奂鞍踪|(zhì)，很少出現(xiàn)如癲癇、失語(yǔ)、智能減退等灰質(zhì)或核團(tuán)受累的表現(xiàn)。MS患者在疾病晚期也可以伴有情感或認(rèn)知障礙。特別應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，患者在發(fā)生髓鞘脫失的同時(shí)，機(jī)體也啟動(dòng)髓鞘修復(fù)機(jī)制，這點(diǎn)對(duì)臨床診斷MS也很重要。臨床常遇到患者自述曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)神經(jīng)功能障礙，未給予治療或按其他疾病治療而癥狀減輕或消失，本次以典型的脫髓鞘事件就診，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮前次表現(xiàn)是否為脫髓鞘事件。因此，在臨床診斷MS采集病史時(shí)應(yīng)仔細(xì)甄別既往神經(jīng)功能障礙是否為脫髓鞘事件，有助于確定是否為炎性脫髓鞘病及相關(guān)分型。

2 MS相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查

MS的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于支持臨床診斷，但不能過(guò)分夸大其診斷價(jià)值，特別是應(yīng)杜絕僅憑影像學(xué)表現(xiàn)或腦脊液檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行MS診斷的情況。通常情況下，MS的實(shí)驗(yàn)室檢查包括3個(gè)方面：支持診斷檢查、排他診斷檢查及治療評(píng)價(jià)相關(guān)檢查。支持診斷檢查包括頭或脊髓MRI、誘發(fā)電位〔視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）、腦干誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位（SEP）〕、腦脊液免疫學(xué)檢查〔寡克隆區(qū)帶（OB）或24h鞘內(nèi)IgG合成率〕等。排他診斷檢查項(xiàng)目很多，主要應(yīng)強(qiáng)調(diào)與視神經(jīng)脊髓炎（NMO）相關(guān)的水通道蛋白4（AQP4）抗體檢測(cè)，與系統(tǒng)性自身免疫?。òǜ稍锞C合征、白塞病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）相關(guān)的自身抗體檢測(cè)。治療相關(guān)檢查又分有效性檢查及安全性檢查，前者包括 MRI、誘發(fā)電位、OCT等，后者包括血常規(guī)、血生化（肝腎功能）等。

MRI在MS診斷中具有非常重要的價(jià)值。它不僅有助于MS的診斷，也有助于了解病灶的活動(dòng)性，是新藥臨床試驗(yàn)的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。MS在MRI典型表現(xiàn)：病灶大?。?mm（T2W），圓形或橢圓形，分布于近皮層、天幕下、腦室周?chē)?，多發(fā)T2W高信號(hào)病灶，部分病灶伴有Gd強(qiáng)化，強(qiáng)化呈環(huán)狀或半環(huán)狀。2003年，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）指南介紹了MRI在可疑 MS患者的使用價(jià)值［4］：在CIS患者，MRI T2像發(fā)現(xiàn)3個(gè)以上白質(zhì)病灶是未來(lái)7～10年發(fā)展為CDMS的極為敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)（A級(jí)推薦）；CIS后（及基線 MRI評(píng)價(jià)后）3個(gè)月以上出現(xiàn)新的T2病灶或Gd－增強(qiáng)病灶對(duì)以后發(fā)展為CDMS具有高度預(yù)測(cè)價(jià)值（A級(jí)推薦）；具有以上MRI異常表現(xiàn)的CIS患者，診斷為其他疾病而非MS的可能性很低（A級(jí)推薦）。

誘發(fā)電位可以發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶，也是MS常用的檢查手段。2000年，AAN指南介紹了誘發(fā)電位在 MS診斷中的應(yīng)用價(jià)值［5］：（1）VEP檢查很可能對(duì)發(fā)現(xiàn)患者發(fā)展為CDMS的危險(xiǎn)性增加有幫助（ANN指南，Ⅱ級(jí)證據(jù)）。（2）SEP檢查可能對(duì)發(fā)現(xiàn)患者發(fā)展為CDMS的危險(xiǎn)性增加有幫助（可選用，Ⅱ級(jí)證據(jù)）。（3）目前證據(jù)尚不能推薦腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）作為一項(xiàng)判斷患者發(fā)展為CDMS的危險(xiǎn)性增加的有用檢查（ANN指南，Ⅱ級(jí)證據(jù)）。

CSF檢查對(duì)MS診斷及鑒別診斷均有幫助。一般而言，MS患者CSF白細(xì)胞＜50個(gè)／mm3，蛋白＜100mg／dL，OB可為陽(yáng)性，24h鞘內(nèi)IgG合成率增加。值得注意的是，OB并非MS的特異性指標(biāo)，其他慢性感染也可以陽(yáng)性，在臨床高度懷疑MS的患者，OB陽(yáng)性更支持診斷。然而，亞洲報(bào)道的MS OB陽(yáng)性率低。

3 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變

1983年制定了Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，該標(biāo)準(zhǔn)將診斷分為4種情況：臨床確定、實(shí)驗(yàn)室確定、臨床可能、實(shí)驗(yàn)室可能。該標(biāo)準(zhǔn)引入誘發(fā)電位、腦脊液免疫學(xué)指標(biāo)作為重要的診斷依據(jù)，應(yīng)用較為廣泛，但是在亞洲地區(qū)，OB陽(yáng)性率低，對(duì)實(shí)驗(yàn)室確定MS及實(shí)驗(yàn)室可能MS的診斷幫助不大。

隨著MRI技術(shù)的廣泛使用，MS的診斷更加依賴MRI?；诖耍?001年制定了 McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，該標(biāo)準(zhǔn)將診斷分為確診 MS（完全符合標(biāo)準(zhǔn)，其他疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn)）、可能MS（不完全符合標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)懷疑MS）及非MS（在隨訪和評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其他能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷）。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)是突出了MRI在MS診斷中的作用，特別是MRI病灶在時(shí)間及空間上的多發(fā)性，對(duì)于MS早期診斷更有價(jià)值，而且該標(biāo)準(zhǔn)中特別提出了原發(fā)進(jìn)展型MS的診斷。與Poser標(biāo)準(zhǔn)相似，McDonald標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)作定義為具有MS所見(jiàn)到的神經(jīng)功能障礙，臨床表現(xiàn)包括主觀描述或客觀體征，最少持續(xù)24h，應(yīng)排除假性發(fā)作或單次發(fā)作性表現(xiàn)。兩次發(fā)作間隙＞30d。MRI空間多發(fā)性的證據(jù)（必須具備下述4項(xiàng)中的3項(xiàng)）：（1）1個(gè)Gd強(qiáng)化病灶或9個(gè)長(zhǎng)T2信號(hào)病灶（若無(wú) Gd強(qiáng)化病灶）；（2）1個(gè)以上幕下病灶；（3）1個(gè)以上鄰近皮層的病灶；（4）3個(gè)以上室旁病灶（1個(gè)脊髓病灶等于1個(gè)腦部病灶）。MRI病灶在時(shí)間上呈多發(fā)性的證據(jù)：（1）臨床發(fā)作后至少3個(gè)月行MRI檢查在與臨床發(fā)作病灶不同的部位發(fā)現(xiàn)Gd強(qiáng)化病灶；或（2）在3個(gè)月檢查無(wú)Gd強(qiáng)化病灶，之后3個(gè)月復(fù)查顯示Gd強(qiáng)化病灶或新發(fā)現(xiàn)的T2病灶。

2005年，對(duì)2001年頒布的McDonald標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂［8］。首先在MRI病灶中，將脊髓病灶與天幕下病灶視為具有同等價(jià)值，1個(gè)脊髓增強(qiáng)病灶等同于1個(gè)腦部增強(qiáng)病灶，1個(gè)脊髓T2病灶可代替1個(gè)腦內(nèi)病灶；其次，對(duì)于MRI時(shí)間多發(fā)性的證據(jù)，臨床發(fā)作30d后出現(xiàn)新的T2病灶；其三，病灶大小必須≥3mm；最后，CSF陽(yáng)性不再作為原發(fā)進(jìn)展型 MS（primary－progressive MS，PPMS）必不可少的條件。

2010年修訂的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠較為快速診斷 MS［9］（表1），與過(guò)去診斷標(biāo)準(zhǔn)相比其敏感性及特異性相同，但簡(jiǎn)化了診斷過(guò)程，所要求的MRI檢查次數(shù)減少（取消了MRI檢查時(shí)間間隔的限制），對(duì)MRI時(shí)間上及空間上多發(fā)性的標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了修改。

4 MS與NMO的關(guān)系

NMO最早是由Devic于1894年提出，是指雙側(cè)視神經(jīng)炎和脊髓炎在短期內(nèi)相繼發(fā)生的單相性疾病。對(duì)NMO是獨(dú)特的脫髓鞘疾病還是MS的一個(gè)亞型一直存在爭(zhēng)議。日本學(xué)者曾提出視神經(jīng)脊髓型 MS（OSMS）的概念，但西方學(xué)者仍提出NMO應(yīng)獨(dú)立于經(jīng)典的MS。1999年Wingerchuk等［10］提出了 NMO 診斷 標(biāo)準(zhǔn)。Misu等［11］于2002年提出的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上選擇性累及脊髓和視神經(jīng)；隨訪超過(guò)5年重復(fù)MRI檢查未發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓之外的病變。近年來(lái)，對(duì)NMO又有一些新的認(rèn)識(shí)，首先NMO也可以出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓以外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的累及，包括腦干、小腦、大腦半球等，但不滿足MS MRI標(biāo)準(zhǔn)［12］。有學(xué)者提出，NMO－IgG已經(jīng)被證實(shí)是NMO較為特異的一項(xiàng)免疫標(biāo)記物［13］。因此2006年 Wingerchuck等［14］對(duì)1999年提出的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改（表2）。

2007年，Wingerchuck等［15］在NMO基礎(chǔ)上提出了 NMO譜系疾?。∟MO spectrum disorders）的概念，包括的疾病有復(fù)發(fā)性脊髓炎（MRI病灶≥3個(gè)脊柱節(jié)段）、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、伴系統(tǒng)性自身免疫病的視神經(jīng)炎或脊髓炎、伴腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經(jīng)炎或脊髓炎。

表1 McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010）

表2 Wingerchuk等提出的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)（2006）

5 CIS

CIS概念的提出與近年來(lái)疾病修正治療（disease modifying treatment，DMT）的使用密切相關(guān)，研究顯示對(duì)于CIS患者早期使用DMT可明顯降低CIS轉(zhuǎn)變?yōu)镃DMS的比率，并改善預(yù)后［16］。

CIS系指首次因中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘事件而導(dǎo)致的一組臨床綜合征，臨床既可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎，亦可出現(xiàn)多部位同時(shí)受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)。病灶特點(diǎn)為時(shí)間上的孤立，并且臨床癥狀持續(xù)24h以上。據(jù)資料顯示一半以上的CIS患者最終發(fā)展為MS。CIS患者中，易發(fā)展為MS的表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累、共濟(jì)失調(diào)、MRI顯示顱內(nèi)多發(fā)病灶，預(yù)后良好者多表現(xiàn)為只有感覺(jué)癥狀、臨床癥狀完全緩解、5年后仍沒(méi)有活動(dòng)障礙、MRI表現(xiàn)正常等。

6 MS診斷中應(yīng)注意的問(wèn)題

綜上所述，在MS診斷中應(yīng)該強(qiáng)調(diào)如下幾點(diǎn)：（1）腦內(nèi)病灶的數(shù)目是觀察的一個(gè)方面，更重要的是觀察病變的分布、病灶的活動(dòng)性及病灶特點(diǎn)，病灶有時(shí)間上或空間上多發(fā)，不能用其他病因來(lái)解釋?zhuān)绕湟攸c(diǎn)觀察近皮層病灶、腦室旁病灶、幕下病灶、胼胝體病灶；（2）CSF OB／24hIgG合成率應(yīng)統(tǒng)一檢測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化，使患者之間資料具有可比性；（3）為了減少誤診，應(yīng)全面進(jìn)行相關(guān)方面的檢查包括自身抗體、ANCA、RF、抗“O”、ACE、ESR、特殊感染檢查（包括HIV、梅毒、HBV、HCV）、腦血管病相關(guān)檢查〔經(jīng)顱多普勒（TCD）、血脂、血糖、血管B超、數(shù)字減影血管造影（DSA）〕等；（4）加強(qiáng)隨訪，關(guān)注病情演變并根據(jù)病情不斷修訂診斷。

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