前列腺素E1 對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷的預(yù)防

侯冬子 謝志輝 許云耀

造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CI-AKI）是冠脈介入手術(shù)的常見并發(fā)癥，它可延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用和增加病死率,從而增重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]。CI-AKI的發(fā)生和腎功能不全、造影劑劑量等多因素有關(guān)。腎功能不全患者行冠脈介入診療術(shù)后CI-AKI發(fā)生率高達(dá) 12%[3]，為進(jìn)一步降低腎功能不全患者CIAKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已成為目前研究的熱點(diǎn)。

為了減少CI-AKI的發(fā)生，許多預(yù)防性措施已被報(bào)道,但尚無統(tǒng)一結(jié)論。因此，有必要尋找一種有效的措施預(yù)防CI-AKI的發(fā)生。以往研究表明，在已經(jīng)存在腎功能受損的前提下，給予造影劑時(shí)腎前列腺素的產(chǎn)生不正常，而在隨后的數(shù)個(gè)時(shí)間段也會(huì)產(chǎn)生腎前列腺素。適量的腎前列腺素有可能抵消造影劑導(dǎo)致的腎血管收縮以及選擇性的腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，否則會(huì)引起短暫的急性腎衰竭。因此，本研究旨在探討前列腺素E1（PGE1）對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）后造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷（CI-AKI）的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選 2012 年 1～12 月在梅縣人民醫(yī)院心內(nèi)科住院擬行PCI術(shù)的 130 例慢性腎功能不全患者（血清肌≥1.5 mg/dL），入選標(biāo)準(zhǔn)：具有上述介入治療指征，預(yù)計(jì)術(shù)后住院 2 d以上；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要長(zhǎng)期腹膜或血液透析、曾行腎臟移植；（2）1 周前或PCI后需使用二甲雙胍、非甾體類抗炎藥物（NSAIDS）、氨基糖苷類、乙酰半胱氨酸的患者；（3）PCI前 2 周內(nèi)有對(duì)比劑接觸史；（4）具有前列腺素禁忌證。所有患者均簽署知情同意。本研究獲得研究倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 （1）使用雙盲、隨機(jī)和前瞻性的研究方法，患者隨機(jī)分配到安慰劑組或 3 個(gè)PGE1 治療組中；第 1 組，安慰劑；第 2 組，10 ng/（kg·min） PGE1；第 3 組，20 ng/（kg·min）PGE1；第 4 組，40 ng/（kg·min） PGE1。給予造影劑前（60±30）min，注入安慰劑或PGE1，持續(xù)時(shí)間總計(jì) 6 h。在整個(gè)研究過程中記錄伴隨藥物，在試驗(yàn)期間，禁止使用新的藥物，因?yàn)檫@些藥物有可能迅速改變腎功能，比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非類固醇類抗炎藥物或者氨基糖苷類藥物。（2）住院期間治療:所有患者均使用非離子型低滲對(duì)比劑（碘必樂或者優(yōu)維顯），PCI術(shù)前及術(shù)后使用 0.9%的生理鹽水按約 1 mL/kg/h的速度水化 6～12 h。重度心功能不全者速度減半。由主管醫(yī)生根據(jù)指南推薦及病情特點(diǎn)決定住院期間藥物的使用。（3）觀察指標(biāo)的收集：在患者行PCI術(shù)前抽取血標(biāo)本檢查血清肌酐、尿素氮等，術(shù)后第 1、2、3 d監(jiān)測(cè)血清肌酐等指標(biāo)；腎小球?yàn)V過率（eGFR）通過Cockcroft-Gault公式計(jì)算：eGFR=（140－年齡）×體重（kg）/72（女性×0.85）×血肌酐（mg/dL）。（4）主要終點(diǎn)事件：CI-AKI發(fā)生，CI-AKI定義為無其他誘因前提下給予對(duì)比劑后出現(xiàn)的急性腎功能損害，即在使用對(duì)比劑后的 72 h內(nèi)，血清中肌酐濃度升高>0.5 mg/dL（>44 mol/L）或者較原基礎(chǔ)值升高 25%以上[1]。次要終點(diǎn)事件：需要腎臟替代治療、再發(fā)心肌梗死、死亡、腦血管意外。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS軟件（13.0）。采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析資料。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）描述，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行比較；標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 共計(jì) 130 例患者隨機(jī)分配到 4 個(gè)組。在這些患者中，4 例由于心血管性低血壓的副作用沒有完成治療（第 1 組：n=1；第 2 組：n=1；第 3 組：n=1；第 4 組：n=3），研究人員認(rèn)為這種副作用的癥狀明顯，證明其可以終止研究。7 例患者血清肌酐低于 1.5 mg/dL。表 1 給出了 117 例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，其中包括藥效評(píng)估。

表1 參與研究評(píng)估病人的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

2.2 經(jīng)方差分析，基線的平均血清肌酐值并不存在顯著性差異（P=0.21）。不過，基線血清肌酐值的成對(duì)t檢驗(yàn)表明，安慰劑組和 20 ng/（kg·min）組之間存在顯著性的差異（P=0.03）?；€的平均血清肌酐值經(jīng)過調(diào)整或者未經(jīng)過調(diào)整，隨后對(duì)治療組進(jìn)行了分析。表 2 列出了在本研究中指定的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)上測(cè)定的血清肌酐數(shù)值。

表2 血清肌酐（mg/dL）的時(shí)間進(jìn)程

2.3 在任何 12、24 和 48 h評(píng)估時(shí)間段血清肌酐從基線開始的平均變化，在安慰劑組中，給予造影劑會(huì)導(dǎo)致血清肌酐在第 48 h平均增加（0.72±1.12）mg/dL。在各個(gè)PGE1 治療組中，該增加幅度在 48 h后較小，安慰劑組和 20 ng/（kg·min）PGE1 組之間存在顯著差異（P=0.01）。

2.4 把基線血清肌酐用作協(xié)變量，使用基線調(diào)整方法進(jìn)行方差分析表明，安慰劑組和 20 ng/（kg·min） PGE1 組之間存在顯著性差異（P=0.03），安慰劑組和 10 ng/（kg·min） PGE1 組之間也存在顯著性差異（P=0.047）。從血清肌酐自基線增加的幅度≥0.5、≥1.0 或≥1.5 mg/dL的研究參與者的分析中得出，最佳藥效可見于 20 ng/（kg·min） PGE1 治療組。

2.5 本研究 117 例患者，共 20 例發(fā)生CI-AKI，總發(fā)生率達(dá) 17.1%。其中PGE1 治療組CI-AKI發(fā)生率明顯低于安慰劑組，且兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(13.6%:18.3%，χ2=0.458，P=0.002)。兩組在術(shù)后院內(nèi)臨床事件包括需要腎臟替代治療、病死率、需要IABP治療等方面具有顯著差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。發(fā)生CI-AKI的患者中，其中 14 例的住院時(shí)間需要延長(zhǎng) 41 d并實(shí)施進(jìn)一步的血清肌酐評(píng)估。

3 討論

對(duì)于慢性腎功能不全患者來說，CI-AKI發(fā)病機(jī)制的重要組成部分在于，患者的腎實(shí)質(zhì)無法產(chǎn)生適量的補(bǔ)償性保護(hù)腎臟的前列腺素。對(duì)于研究中的已經(jīng)患有腎功能衰竭的患者，測(cè)定的基線血清肌酐≥1.5 mg/dL時(shí)，在接觸造影劑之前以及其后 5～5.5 h的期限內(nèi)，立即給予PGE1，將會(huì)明顯降低研究后血清肌酐的升高幅度。在本研究中的 3 個(gè)PGE1 給藥方案，20 ng/（kg·min）是耐藥性最佳，也是最有效的PGE1 劑量方案

CI-AKI的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，仍未完全清楚。目前認(rèn)為造影劑的直接毒性和腎髓質(zhì)缺血缺氧可能是 2 個(gè)關(guān)鍵因素，并且兩者相互影響，促進(jìn)CI-AKI的發(fā)生、發(fā)展[4]。有研究表明，造影劑對(duì)腎功能的影響可以表現(xiàn)為增加腎血管收縮劑的活性，而降低腎血管擴(kuò)張劑（一氧化氮，NO）的活性[5-6]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，與炎癥相關(guān)的因素包括內(nèi)皮功能不全、氧化應(yīng)激、腎血管收縮亦是導(dǎo)致CI-AKI發(fā)生的重要原因[7-9]。目前針對(duì)CI-AKI的主要預(yù)防措施包括血液透析、圍手術(shù)期水化、合理應(yīng)用造影劑及藥物預(yù)防（包括N-乙酰半胱氨酸、他汀類藥物、抗氧化劑等）。

PGE1 是一種有效的血管擴(kuò)張劑,隨著臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展,人們逐漸認(rèn)識(shí)到PGE1 具有抑制血小板聚集和血栓形成、松弛支氣管平滑肌、抑制巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞脫顆粒、改善紅細(xì)胞變形及正性肌力等作用。PGE1 具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用,能夠抑制血小板聚集,改善微循環(huán)灌注[10]。Tauber等[11]的研究表明,PGE1 減輕缺血再灌注損傷的作用機(jī)制不是改善微循環(huán)的無灌流現(xiàn)象,而是通過對(duì)抗再灌注后的過氧化損傷實(shí)現(xiàn)的。本研究評(píng)估了PGE1 的效用，并且作為高風(fēng)險(xiǎn)患者接受造影劑的腎臟保護(hù)策略。已知給予造影劑 1～2 min內(nèi)，腎血管阻力會(huì)急劇升高，這種情況與內(nèi)源性血管舒張-細(xì)胞保護(hù)的腎臟前列腺素的補(bǔ)償性急變有關(guān)。

CI-AKI是造影劑使用中嚴(yán)重的主要并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前尚無特殊的治療方法，關(guān)鍵在于預(yù)防。本研究最終表明，PGE1 能夠顯著減少慢性腎功能不全患者PCI術(shù)后CIAKI的發(fā)生率，在預(yù)防CI-AKI發(fā)生方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。然而，本研究亦存在一定的局限性，如樣本量少為單中心研究等。因此研究結(jié)果需要較大規(guī)模的多中心雙盲研究進(jìn)一步驗(yàn)證PGE1 對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后CI-AKI的影響。

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