利妥昔單抗免疫化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療CD20+B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

陳永升，孔佩艷，曾東風(fēng)，李杰平，陳幸華，張曦，李佳麗，尹曉林，張誠，王慶余，孔祥敬，何圓圓

利妥昔單抗免疫化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療CD20+B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

陳永升，孔佩艷，曾東風(fēng)，李杰平，陳幸華，張曦，李佳麗，尹曉林，張誠，王慶余，孔祥敬，何圓圓

目的分析和探討利妥昔單抗聯(lián)合自體外周血造血干細(xì)胞移植(APBSCT)序貫維持治療對CD20+B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效。方法搜集2005年1月－2011年1月診斷為侵襲性和(或)難治復(fù)發(fā)性CD20+B細(xì)胞NHL并接受APBSCT治療的60例患者的臨床資料。分為2組：治療組(n=25)，APBSCT前應(yīng)用利妥昔單抗3～4次，采集自體干細(xì)胞前1d加用利妥昔單抗治療1次(375mg/m2)體內(nèi)凈化干細(xì)胞，移植后每3～6個月應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合白細(xì)胞介素-2(100萬U/次，緩慢靜滴)維持治療3～4次；對照組35例，除未用利妥昔單抗以外，其他處理與治療組相同。結(jié)果利妥昔單抗在移植前、干細(xì)胞采集前及移植后鞏固治療中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療組和對照組采集單個核細(xì)胞數(shù)分別為(8.2±2.9)×108/kg和(8.4±3.9)×108/kg(P=0.822)，CD34+細(xì)胞數(shù)分別為(12.3±12.7)×106/kg和(13.2±13.9)×106/kg (P=0.799)。治療組均順利完成造血重建，對照組3例造血重建失敗。兩組中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間和血小板恢復(fù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。移植后所有病例均達(dá)完全緩解(CR)，中位隨訪22(2～81)個月，治療組2例復(fù)發(fā)，對照組6例復(fù)發(fā)。治療組3年總體生存率有高于對照組的趨勢(91.6%vs69.5%,P=0.060)。結(jié)論侵襲性和(或)難治復(fù)發(fā)性CD20+B細(xì)胞NHL患者APBSCT前后應(yīng)用利妥昔單抗不影響造血干細(xì)胞的采集和造血重建，且有望提高治療效果、改善總體生存。

利妥昔單抗；造血干細(xì)胞移植；CD20+B細(xì)胞淋巴瘤

自體造血干細(xì)胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)支持下的高劑量治療(high-dose therapy，HDT)已被公認(rèn)為難治復(fù)發(fā)性和(或)侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)的一線治療[1-3]，但40%～60%的NHL患者在接受APBSCT治療后仍復(fù)發(fā)并最終死亡[4]，復(fù)發(fā)根源主要在于移植物中殘留的淋巴瘤細(xì)胞，或高劑量預(yù)處理未能清除的體內(nèi)殘存淋巴瘤細(xì)胞，即微小殘留病變(m inimal residual disease，MRD)[5]。利妥昔單抗(rituximab，R)是針對CD20的特異性抗體，95%的B系淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)該抗原。APBSCT前使用利妥昔單抗可改善侵襲性或難治復(fù)發(fā)性CD20+B細(xì)胞NHL患者的預(yù)后，提高生存率[6]；移植后使用利妥昔單抗維持治療，有改善淋巴瘤患者無事件生存率(event free survival，EFS)的趨勢[7]。國內(nèi)已有利妥昔單抗聯(lián)合化療(或利妥昔單抗免疫化療)和APBSCT治療侵襲性NHL的研究[8-9]，但既往報道納入的病例數(shù)均較少。為此，本研究納入2005年1月－2011年1月采用利妥昔單抗免疫化療聯(lián)合APBSCT治療60例侵襲性或難治復(fù)發(fā)性CD20+B細(xì)胞NHL，獲得了較滿意的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1病例資料 60例NHL患者，年齡5～64(平均38)歲，中位年齡41歲，男性38例，女性22例。所有患者均經(jīng)病理診斷為B細(xì)胞NHL，同時經(jīng)免疫組化證實為CD20陽性或強(qiáng)陽性，結(jié)合Ki67表達(dá)水平、病史及既往治療確定為侵襲性或難治復(fù)發(fā)性。將本組病例分為治療組(APBSCT+利妥昔單抗組，n=25)和對照組(APBSCT，n=35)。治療組中，初診侵襲性Ⅲ－Ⅳ期22例(22/25)，復(fù)發(fā)難治3例(3/25)；對照組中，初診26例(26/35)，復(fù)發(fā)7例(7/35)，難治2例(2/35)。兩組患者在初診和復(fù)發(fā)率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.190，P=0.412)。兩組年齡、性別、疾病構(gòu)成、臨床分期、國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)、移植前疾病狀況等臨床基線情況相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)，兩組病例基線情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

表1 兩組臨床資料特征比較Tab. 1 Clinical features of two groups

1.2移植前后的處理

1.2.1移植前化療 治療組于移植前給予3～4個療程含利妥昔單抗(R)+CTOP/CMOP[利妥昔單抗(rituxim ab) 375m g/m2，d1+環(huán)磷酰胺(cyclophospham ide)600～800mg/m2，d1；吡柔比星(pirarubicin) 35mg/m2，d1～d2或米托蒽醌(mitoxantrone) 6mg/m2，d1～d3；長春新堿(vincristin) 1.4mg/m2，d1；潑尼松(prednisone) 1mg/kg，d1～d7]方案治療，并在此基礎(chǔ)上加用大劑量甲氨蝶呤(MTX，1.0～3.0g/m2)強(qiáng)化化療1～2次；對照組則不含利妥昔單抗治療，余用藥方案與治療組相同。

1.2.2外周血干細(xì)胞的動員與采集 治療組和對照組的動員方案均為常規(guī)化療(CTOP±MTX或MOEP方案)+G-CSF。聯(lián)合化療后，在WBC降至低谷并開始回升時予G-CSF (5～10μg/kg，1/d，皮下注射)，WBC＞5.0×109/L時開始采集。治療組在采集干細(xì)胞的前一天加用利妥昔單抗(375mg/m2)進(jìn)行體內(nèi)凈化。采用血細(xì)胞分離機(jī)(CS3000plus型，Baxter公司)進(jìn)行體外自體外周血造血干細(xì)胞采集，循環(huán)血量為2～4倍體循環(huán)血量，經(jīng)1～2次采集，獲得足夠數(shù)量干細(xì)胞。

1.2.3預(yù)處理方案 采用CEAC方案[洛莫司汀(lom u stin e) 0.2g/m2×1 d，依托泊苷(etoposide) 100mg/m2×4d)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside) 100m g/m2，q12h×4d，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)1.5g/m2×4d]。

1.2.4移植后鞏固和維持 治療組移植后給予利妥昔單抗(375mg/m2)聯(lián)合小劑量重組人白細(xì)胞介素-2(IL-2，100萬U/次，緩慢滴注)維持治療，每3～6個月1次；對照組單獨采用小劑量重組人IL-2 (劑量、用法同治療組)維持治療，兩組維持治療療程為移植后18個月。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)與隨訪 完全緩解(com p lete rem ission，CR)：所有病變的影像學(xué)和生物學(xué)異常消失，無新病灶；部分緩解(partial response，PR)：病變減少＞50%，且無新病灶；疾病進(jìn)展(progressional disease，PD)：出現(xiàn)新的病灶，或原病灶擴(kuò)大＞25%，或在治療期間原最小病灶增加＞50%。所有病例在治療過程中每療程結(jié)束后、治療完成后每3～6個月返回醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查，并評判療效，包括淺表淋巴結(jié)，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)超聲，胸腹、盆腔CT或全身PET-CT掃描，骨髓穿刺聯(lián)合活檢等檢查，以及血常規(guī)、肝腎功能、LDH和β-MG等檢驗結(jié)果。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。總生存時間(overall survival，OS)定義為自體干細(xì)胞移植起至死亡的時間間隔，統(tǒng)計時仍生存的病例按移植起的實際生存時間計算。無事件生存(event-free-survival，EFS)定義為自移植起至疾病進(jìn)展的時間。移植相關(guān)死亡(transplantation related mortality，TRM)為移植后100d內(nèi)的死亡。OS和EFS采用Kaplan-Meier分析進(jìn)行計算，假設(shè)檢驗采用logrank檢驗完成；率的比較采用χ2檢驗，參數(shù)檢驗采用t檢驗。雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1外周血干細(xì)胞采集數(shù)量 所有患者均在2次內(nèi)采集成功。治療組和對照組采集單個核細(xì)胞(mononuclear cell，MNC)分別為(8.2±2.9)×108/kg和(8.4±3.9)×108/kg(P=0.822)，CD 34+細(xì)胞數(shù)分別為(12.3±12.7)×106/kg和(13.2±13.9)×106/kg (P=0.799)。

2.2造血重建 治療組均成功實現(xiàn)造血重建，對照組3例造血重建失敗。治療組和對照組至中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值﹥0.5×109/L的時間分別為10.2±2.6d和9.5±2.1d(P=0.319)，至血小板計數(shù)﹥20×109/L的時間分別為11.9±4.7d和10.9±2.6d(P=0.327)。

2.3移植后感染 治療組和對照組分別有17例和26例發(fā)生感染，兩組感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(68.0%vs74.2%，P=0.594)。臨床表現(xiàn)主要是反復(fù)發(fā)熱(T＞38.5℃)、血培養(yǎng)細(xì)菌陽性、肺部感染體征、口腔潰瘍(包括真菌生長)、急性膽囊炎、病毒性感染等。治療組2例確診為帶狀皰疹感染，部分患者偶見口腔黏膜損害、牙齦炎、肛周感染，所有患者的血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)均為陰性。對照組1例為腹腔結(jié)核桿菌感染，2例為敗血癥(分別為草綠色鏈球菌和人葡萄球菌)，2例為帶狀皰疹。兩組患者絕大多數(shù)感染出現(xiàn)在造血干細(xì)胞回輸后1～2周的粒細(xì)胞缺乏期。感染控制均較順利，未發(fā)生相關(guān)死亡。

2.4其他移植相關(guān)并發(fā)癥及死亡 治療組中，1例移植患者在3個月時死于暴發(fā)性肝衰竭，1例于移植后5個月發(fā)生肺部感染、心力衰竭等多器官功能衰竭死亡。對照組3例造血重建失敗，其中2例于移植后3周死于肺部感染，另外1例于移植后23d死于腦出血，移植相關(guān)病死率(transplantation related mortality，TRM)為8.33%。

2.5隨訪和療效評估 隨訪中位時間為22(2～81)個月，治療組3年OS有高于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(91.6%vs69.5%，P=0.060，圖1A)。治療組與對照組3年EFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(84.6%vs80.8%，P=0.41，圖1B)，其中治療組復(fù)發(fā)2例，其余病例目前仍處于完全緩解狀態(tài)，CR率92.0%；對照組復(fù)發(fā)6例，CR率82.8%。

3 討 論

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，與CD20有很高的親和力，結(jié)合后通過抗體依賴細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等免疫效應(yīng)機(jī)制清除B細(xì)胞[10]。正常淋巴細(xì)胞自前體B淋巴細(xì)胞至活化B淋巴細(xì)胞階段均表達(dá)抗原CD20，且不會從細(xì)胞表面脫落或與配體結(jié)合后被內(nèi)化[11-12]。約90%的NHL來源于B淋巴細(xì)胞，90%以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20抗原。利妥昔單抗能夠在清除來源于B淋巴系腫瘤細(xì)胞的同時又不損傷造血干細(xì)胞，因此成為NHL分子靶向治療的重要單克隆抗體。利妥昔單抗還可增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，與化療具有協(xié)同作用[13]，因此在治療B-NHL方面具有重要的應(yīng)用前景。目前含利妥昔單抗(Rituximab)的R+CHOP方案已成為B細(xì)胞NHL治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 治療組與對照組的OS(A)和EFS(B)曲線Fig. 1 OS(A) and EFS(B) curves of treatment and control group

大劑量化療加自體干細(xì)胞移植(HDT-ASCT)是治療復(fù)發(fā)難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但目前利妥昔單抗在體內(nèi)凈化干細(xì)胞及其在移植后維持治療的作用仍有爭議[14]，且由于利妥昔單抗鞏固治療會延長免疫球蛋白的抑制時間，有增加患者感染的可能性，因此，在自體造血干細(xì)胞移植治療侵襲性和難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤時，聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗是否可進(jìn)一步提高療效，及其安全性問題均有待進(jìn)一步研究證實。

本研究對60例具有APBSCT適應(yīng)證的CD20+B細(xì)胞NHL患者進(jìn)行了臨床觀察，其中25例患者接受了利妥昔單抗與APBSCT的聯(lián)合治療。本研究在移植前給予3～4個療程的利妥昔單抗，自體干細(xì)胞采集前給予利妥昔利單抗體內(nèi)凈化；移植后給予利妥昔單抗聯(lián)合小劑量IL-2序貫維持，以期最大限度地清除殘留病灶，減少復(fù)發(fā)。同時，我們選擇進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，但未使用利妥昔單抗的患者和移植后單純采用小劑量IL-2維持治療的35例患者進(jìn)行了對比研究。兩組患者年齡、性別、疾病構(gòu)成、臨床分期、IPI、移植前疾病狀況等臨床資料基線無明顯差異；除外利妥昔單抗以外的化療方案、干細(xì)胞動員方案和預(yù)處理方案等均無統(tǒng)計學(xué)差異。

國外已有多個前瞻性研究報道，利妥昔單抗在自體干細(xì)胞動員前給予體內(nèi)凈化，近80%～90%的干細(xì)胞采集產(chǎn)物腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，且對動員和采集無明顯影響[15-16]。本研究結(jié)果也表明，無論是否使用利妥昔單抗，患者均能采集到足夠數(shù)量的外周血造血干細(xì)胞，利妥昔單抗治療組移植后均能獲得造血重建，而對照組有3例造血重建失敗，但并無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者中獲得造血重建者的粒細(xì)胞、血小板恢復(fù)時間等無統(tǒng)計學(xué)差異，表明移植前使用利妥昔單抗對B細(xì)胞NHL干細(xì)胞的采集、造血重建并無影響，與文獻(xiàn)報告的結(jié)果相符。

Kasam on等[17]報道了采用利妥昔單抗聯(lián)合APBSCT治療73例B細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)果，證實患者免疫功能延遲恢復(fù)，主要表現(xiàn)為IgG水平持續(xù)低下，提示利妥昔單抗聯(lián)合APBSCT治療時需特別關(guān)注患者的感染狀況。本研究比較了兩組移植患者感染發(fā)生情況，加利妥昔單抗的治療組與對照組的感染發(fā)生率分別為68.0%和74.2%(P＞0.05)。感染絕大多數(shù)發(fā)生于移植后造血尚未重建的粒細(xì)胞缺乏期間，及時給予碳青酶烯類、替考拉寧及伏立康唑等積極抗感染治療后，大多數(shù)患者感染很快得到控制，體溫恢復(fù)正常。對照組1例移植后23d未實現(xiàn)造血重建，死于腦出血，另2例患者移植后約3周亦未實現(xiàn)造血重建，患者死于肺部感染，表明感染主要與粒細(xì)胞缺乏的時間較長有關(guān)，而與利妥昔單抗的應(yīng)用似無明顯相關(guān)性。對大量臨床資料的Meta分析也顯示，常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗并不增加感染發(fā)生率[16]。

Khouri等[18]對67例復(fù)發(fā)的CD20+侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤在化療動員前后均使用利妥昔單抗進(jìn)行體內(nèi)凈化，移植后短期內(nèi)給予利妥昔單抗1～2次鞏固治療，2年生存率從53%提高到80%，無事件生存率從43%提高到67%，表明利妥昔單抗聯(lián)合APBSCT有提高B細(xì)胞性NHL患者OS和EFS的趨勢。但由于利妥昔單抗價格昂貴，國內(nèi)的臨床治療中心完全參照NCCN指南，將利妥昔單抗應(yīng)用于CD20+B細(xì)胞性NHL的治療中還存在諸多困難。為此，對于病理、免疫組化等確診為CD20+的侵襲性或難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞NHL患者，在獲得患者及其家屬的知情同意后，可嘗試于移植前先用利妥昔單抗(R)+CTOP/CMOP方案化療3～4個療程，再于采集干細(xì)胞前加用利妥昔單抗體內(nèi)凈化干細(xì)胞治療，移植后每3個月給予利妥昔單抗聯(lián)合小劑量IL-2維持治療。本研究中對照組患者大多數(shù)因家庭經(jīng)濟(jì)條件限制等因素并未使用利妥昔單抗治療。

本研究結(jié)果顯示，移植后中位隨訪22(2～81)個月，利妥昔單抗組3年生存率為91.6%，對照組則為69.5%(P=0.060)。兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與病例數(shù)偏少、隨訪時間過短有關(guān)，有待對該組患者繼續(xù)追蹤隨訪，并進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行研究。從生存曲線可以看出，治療組在移植后3年左右達(dá)平臺期，對照組則持續(xù)下降，提示對于CD20+B-NHL患者的APBSCT治療，在加用利妥昔單抗治療后的主要獲益是清除殘留病灶、減少患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

綜上，利妥昔單抗免疫化療聯(lián)合APBSCT治療方案對于侵襲性和難治復(fù)發(fā)性CD20+B細(xì)胞NHL患者的治療安全、可行和有效，不影響干細(xì)胞采集和造血重建，且不增加患者感染的發(fā)生率。長期隨訪的資料也表明，含利妥昔單抗的移植治療方案可有效清除殘留淋巴瘤細(xì)胞、減少患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，具有提高患者總體生存率的趨勢。

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A clinical study on the therapeutic effect of rituximab in combination with autologous peripheral blood stem cell transplantation in treatment of CD20+ B cellulous non-Hodgkin lymphoma

CHEN Yong-sheng1,2, KONG Pei-yan1*, ZENG Dong-feng1, LI Jie-ping1, CHEN Xing-hua1, ZHANG Xi1, LI Jia-li1, YIN Xiao-lin2, ZHANG Cheng1, WANG Qing-yu1, KONG Xiang-jing2, HE Yuan-yuan2
1Department of Hematology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China
2Department of Hematology, 303 Hospital of PLA, Nanning 530021, China
*

, E-mail: peiyankong@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT) in combination with rituximab in treatment of CD20+B cellulous non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL).MethodsSixty patients with CD20+aggressive or refractory and recurrent B-NHL and treated with APBSCT in our department from Jan. 2005 to Jan. 2011 were adm itted. All the subjects were divided into 2 groups according to their own choice: 25 patients

rituximab treatment (treatment group) and 35 patients were treated w ithout rituximab treatment (control group). All patients underwent chemotherapy and APBSCT. For patients in treatment group, rituximab was used with CHOP before collecting the stem cells and after the transplantation. After transplantation, rituximab and IL-2 were used in treatment group every 3-6 months as maintenance treatment.ResultsNo side effect was observed during the use of rituximab either before or after transplantation. The mononuclear cell count in treatment and control group was (8.2±2.9)×108/kg and (8.4±3.9)×108/kg (P=0.822), respectively; CD34+cell count was (12.3±12.7)×106/kg and (13.2±13.9)×106/kg (P=0.799), respectively. Haemopoiesis reconstruction was successfully achieved in the patients of treatment group, while 3 patients in control group failed to have haemopoiesis reconstruction. No significant difference was found between two groups on the recovery time of neutrophilic granulocytes and platelets. All patients achieved complete remission. The average follow-up time was 22 months. The disease relapsed in two patients in treatment groupand six in control group. The 3-year overall survival rate in treatment group (91.6%) was a little higher than that in control group (69.5%,P=0.060).ConclusionTo patients of CD20+B lymphoma, the use of rituximab shows no side effect before or after collection of stem cell and hemopoiesis reconstruction, and the overall survival rate may be improved.

rituximab; hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma, B-cell

R733.712

A

0577-7402(2013)07-0591-06

2013-05-08；

2013-06-03)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

國家自然科學(xué)基金(30200116)

陳永升，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事惡性血液病及地中海貧血造血干細(xì)胞移植方面的研究

400037 重慶 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科[陳永升(現(xiàn)在解放軍303醫(yī)院血液科)、孔佩艷、曾東風(fēng)、李杰平、陳幸華、張曦、李佳麗、張誠、王慶余]；530021 南寧 解放軍303醫(yī)院血液科(尹曉林、孔祥敬、何圓圓)

孔佩艷，E-mail: peiyankong@yahoo.com.cn