選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水的Meta分析

湯紹輝，張良鵬，徐麗艷，張小娟，周金梅

肝硬化是一種常見(jiàn)的由一種或多種病因引起的慢性﹑進(jìn)行性﹑彌漫性肝臟病變，其特點(diǎn)是肝細(xì)胞在壞死基礎(chǔ)上的纖維化，并代之以纖維包繞的異常肝細(xì)胞結(jié)節(jié)(假小葉)，是嚴(yán)重且不可逆的肝臟疾病。腹水是肝硬化失代償期常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，常伴有稀釋性低鈉血癥。腹水的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，主要是肝硬化時(shí)門(mén)脈高壓﹑低蛋白血癥以及舒血管物質(zhì)的釋放，使外周血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量不足，通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起鈉﹑水潴留，導(dǎo)致腹水的形成[1]。大約15%的肝硬化腹水患者在1年內(nèi)死亡，44%在5年內(nèi)死亡[2]。限制鹽﹑水的攝入和使用利尿劑，在一定程度上可以減少肝硬化腹水，但大量使用利尿劑會(huì)誘發(fā)或加重低鈉血癥﹑肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥。目前臨床上尚無(wú)較為理想的減少肝硬化腹水的藥物。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑(selective vasopressin V2receptor antagonists)是一類(lèi)較為新型的排水利尿藥物。近年來(lái)，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)與腎臟集合管上血管加壓素V2受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來(lái)抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收，達(dá)到排水利尿的作用，因此可用于肝硬化腹水的治療，并可改善低鈉血癥[3-4]。但另一些研究對(duì)此持相反意見(jiàn)，認(rèn)為其不能使肝硬化腹水的惡化得到改善，且對(duì)肝臟有一定損害，因此其療效并不是很明顯[5]。有鑒于此，本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)對(duì)選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑對(duì)肝硬化腹水的治療價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed﹑EM-base﹑Web of Science﹑The Cochrane Central Register of Controlled Trials﹑中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)﹑中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)﹑萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)﹑中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。語(yǔ)種為中文和英文。聯(lián)合使用下列檢索詞：英文檢索詞包括Vasopressin﹑V2receptor antagonist﹑Cirrhosis﹑Ascites﹑Satavaptan﹑Lixivaptan﹑Mozavaptan﹑Tolvaptan﹑Randomized controlled trial，中文檢索詞包括血管加壓素﹑V2受體拮抗劑﹑薩特普坦﹑利希普坦﹑莫扎伐普坦﹑托伐普坦﹑肝硬化﹑腹水﹑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)綜述性文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。檢索無(wú)年限限制。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水療效及安全性的RCT；②研究對(duì)象為肝硬化合并腹水和(或)低鈉血癥的患者。研究組使用選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，對(duì)照組使用安慰劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②未提供患者結(jié)局和測(cè)量方法的試驗(yàn)；③文獻(xiàn)綜述；④重復(fù)報(bào)告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索﹑選擇試驗(yàn)并提取資料，遇到不一致時(shí)向第三方咨詢(xún)并通過(guò)討論最終達(dá)到一致。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照J(rèn)adad評(píng)分法，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，主要從受試者分組是否真正隨機(jī)﹑研究過(guò)程中是否使用了盲法﹑對(duì)失訪者是否進(jìn)行記錄等方面對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析前先分析研究間的異質(zhì)性，I2＞50%，P＜0.05表示研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；若I2＜50%，P＞0.05則表示研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。處理效應(yīng)量若為數(shù)值變量資料，則采用加權(quán)均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；若為二分類(lèi)變量資料，則采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索到國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)2680篇，閱讀文題﹑摘要及全文后，有9篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而入選本研究。9篇文獻(xiàn)[3-11]均為選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比的對(duì)照試驗(yàn)，共1884例患者。各組基礎(chǔ)資料對(duì)比無(wú)差異。納入文獻(xiàn)的基本的基本情況詳見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分多數(shù)為3～5分(表2)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)體重變化的影響 有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了對(duì)體重變化的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者體重降低的幅度明顯大于安慰劑組(WMD=–1.98kg，95%CI:–3.24～–0.72kg，P=0.002，圖1)。

2.3.2 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)血清鈉的影響 有2篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了對(duì)血清鈉的影響，各研究間存在異質(zhì)性(I2=77%，P=0.04)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者血清鈉升高幅度明顯大于安慰劑組(WMD=3.74mmol/L，95%CI:0.91～6.58mmol/L，P=0.01，圖2)。

2.3.3 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)腹水惡化的影響 有2篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了對(duì)腹

水惡化的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.53)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者腹水惡化的比例較安慰劑組明顯降低(RR=0.51，95%CI: 0.34～0.77，P=0.001，圖3)。

表1 納入臨床試驗(yàn)的基本情況Tab.1 Clinical trials of the selective vasopressin V2 receptor antagonists in cirrhotic patients with ascites

表2 納入臨床試驗(yàn)的Jadad評(píng)分Tab.2 Jadad score of included trails

圖1 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)體重變化的影響Fig.1 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on weight change

圖2 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)血清鈉的影響Fig.2 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on serum sodium

2.3.4 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)尿量的影響 有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)尿量的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=68%，P=0.08)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者尿量增加的幅度明顯大于安慰劑組(WMD=1437.65ml，95%CI: 649.01～2226.30ml，P=0.0004，圖4)。

2.3.5 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)血肌酐的影響 有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)血肌酐的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者血肌酐與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=–3.49μmol/L，95%CI:–12.54～5.56μmol/L，P=0.45，圖5)。

2.3.6 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)病死率的影響 有6項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)病死率的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者病死率與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.02，95%CI: 0.97～1.06，P=0.49，圖6)。

2.3.7 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)心率的影響 有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)心率的影響，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組患者心率與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=1.21次/min，95%CI: –2.51～4.93次/min，P=0.52，圖7)。

2.3.8 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)血壓的影響 有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別評(píng)估了對(duì)收縮壓和舒張壓的影響，治療組與安慰劑組均無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.71；P=0.78)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：治療組對(duì)患者收縮壓和舒張壓的影響與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(其中收縮壓WMD=–0.72mmHg，95%CI: –4.61～3.18mmHg，P=0.72；舒張壓WMD=–0.65mmHg，95%CI: –3.28～1.97mmHg，P=0.63，圖8﹑9)。

2.3.9 其他不良反應(yīng)分析 有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑的其他不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑的不良反應(yīng)(主要表現(xiàn)為口渴﹑高鈉血癥等)發(fā)生率為17%，與安慰劑(3%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=4.88，95%CI: 1.70～14.02，P=0.003)。其他研究由于提供的不良反應(yīng)發(fā)生的資料不充分，故未納入統(tǒng)計(jì)。

圖3 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)腹水惡化的影響Fig.3 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on ascites worsening

圖4 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)尿量的影響Fig.4 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on urine volume

圖5 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)血肌酐的影響Fig.5 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on serum creatinine

圖6 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)死亡率的影響Fig.6 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on mortality

圖7 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)心率的影響Fig.7 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on heart rate

圖8 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)收縮壓的影響Fig.8 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on systolic pressure

圖9 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對(duì)比對(duì)舒張壓的影響Fig.9 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on diastolic pressure

3 討 論

目前臨床上治療肝硬化腹水的方法主要包括限制鈉鹽和水的攝入﹑利尿劑的使用﹑腹腔穿刺術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等，但反復(fù)使用利尿劑和腹腔穿刺可能誘發(fā)或加重低鈉血癥﹑肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥[12]。TIPS對(duì)控制腹水有一定療效，但術(shù)后肝性腦病發(fā)生率較高，且易造成分流管狹窄或閉塞，故其臨床應(yīng)用受到一定限制[13]。因此，探索新的減少肝硬化腹水的藥物已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腹水形成的重要因素之一是精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)水平升高。AVP合成于視上核和室旁核的神經(jīng)元，具有激素和神經(jīng)肽的雙重作用。肝硬化時(shí)，肝臟對(duì)血管加壓素和醛固酮的滅活減少，可引起腎臟集合管對(duì)水的重吸收，從而導(dǎo)致患者體內(nèi)的水潴留，而鈉相對(duì)不足，臨床表現(xiàn)為稀釋性低鈉血癥。AVP受體包括V1aR﹑V1bR(V3R)和V2R，V2受體與環(huán)磷酸腺苷作為第二信使的腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)通路有關(guān)，主要存在于腎臟集合管主細(xì)胞的基底膜上，介導(dǎo)水的重吸收，從而維持血漿滲透壓及血容量的穩(wěn)定[14]。因此，國(guó)外一些學(xué)者應(yīng)用選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水。但目前已發(fā)表的研究結(jié)果顯示，不同學(xué)者報(bào)道的療效差異較大，是否具有確切的減少腹水效果尚存在爭(zhēng)議。有鑒如此，劉慧敏[15]采用Meta分析評(píng)價(jià)了選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑對(duì)肝硬化腹水的治療效果，結(jié)果顯示選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑減少肝硬化腹水的幅度明顯大于安慰劑(P=0.002)。不過(guò)，該研究也存在一些不足之處：第一，納入Meta分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為短期，未對(duì)藥物的長(zhǎng)期療效進(jìn)行評(píng)估；第二，納入的臨床試驗(yàn)偏少，存在較明顯的發(fā)表偏移。因此，所得結(jié)果的可靠性受到一定程度的影響。

本研究根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇高質(zhì)量(Jadad評(píng)分≥3分)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期更為客觀地評(píng)價(jià)選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑的臨床療效。結(jié)果顯示，在反映腹水變化指標(biāo)方面，由于直接測(cè)量腹水容量較為復(fù)雜，而有研究表明患者體重下降在某種程度上是由腹水容量減少所致，因此我們使用體重變化來(lái)間接判斷患者的腹水情況[2-3]。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑可減輕肝硬化腹水患者的體重，其療效明顯優(yōu)于安慰劑；治療組患者腹水惡化的比例較安慰劑組明顯降低；在血清鈉方面，治療組患者血清鈉升高，其幅度明顯大于安慰劑組；在反映腎功能指標(biāo)方面，治療組患者尿量增加的幅度明顯大于安慰劑組，但兩者血肌酐無(wú)明顯差別；在反映循環(huán)功能標(biāo)方面，兩組患者心率﹑收縮壓和舒張壓均無(wú)明顯差異；在其他不良反應(yīng)如口渴和高鈉血癥等方面，治療組發(fā)生率高于安慰劑，但兩者病死率無(wú)明顯區(qū)別。上述結(jié)果提示，選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑可以改善肝硬化腹水和稀釋性低鈉血癥，并且對(duì)心臟和腎臟無(wú)明顯影響，不良反應(yīng)相對(duì)較少，在治療肝硬化腹水藥物方面，可能成為肝硬化腹水治療的一種新選擇。

雖然本研究制定了較為嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，但是，仍存在一些局限性：①目前能夠納入的RCT及其樣本數(shù)不夠多(僅9個(gè)RCT，總共1884例患者)；②入選RCT的療程不一致(1d～52周)，且跨度大，半數(shù)研究療程較短(1～2周)；③入選的試驗(yàn)多數(shù)去除了嚴(yán)重的失代償期肝硬化﹑腎功能不全和循環(huán)功能障礙等重癥患者，這在一定程度上影響了試驗(yàn)結(jié)果的外在有效性。上述不足之處使本研究結(jié)論的可靠性受到一定程度的影響。盡管如此，本研究是目前納入RCT最多的評(píng)價(jià)選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水療效的Meta分析，所得出的結(jié)論對(duì)于選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水具有一定的指導(dǎo)意義。期待更多高質(zhì)量﹑大樣本﹑多中心的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，以便更全面地評(píng)價(jià)選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水的療效與安全性，為其臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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