藥物性肝損害87例臨床特征分析

胥冰，黃峰

（陜西中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系免疫學(xué)教研室，陜西咸陽712046）

藥物性肝損害87例臨床特征分析

胥冰，黃峰

（陜西中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系免疫學(xué)教研室，陜西咸陽712046）

目的分析藥物性肝損害（DILI）患者的臨床特征和治療轉(zhuǎn)歸。方法回顧分析2006-2011年住院治療的87例藥物性肝損害患者的臨床診治資料，統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)基礎(chǔ)疾病、藥物使用情況以及影響預(yù)后的因素等。結(jié)果DILI患者的基礎(chǔ)疾病以心血管疾病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病和消化疾病為主，西藥和中藥引起DILI的概率分別為56.0%和46.0%，引起的肝損傷多為輕度和中度，經(jīng)治療93.1%的患者預(yù)后良好，總體6.9%的患者預(yù)后不良。總膽紅素（TBIL）峰值水平與白蛋白（ALB）谷值水平是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素（P＜0.01）。結(jié)論藥物性肝損害患者數(shù)量呈逐年增加趨勢(shì)，臨床醫(yī)師應(yīng)充分重視并加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)。

藥物性肝損傷；中藥；臨床特征

藥物性肝損害(Drug-induced liver injury，DILI)是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎[1]。近年來，藥物性肝損傷的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)[2]。本文回顧性分析87例DILI患者的病因、臨床特征和治療轉(zhuǎn)歸，以期有助于提高臨床醫(yī)師對(duì)此類肝病的重視。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2006年1月至2011年1月在陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的DILI患者資料，采用Maria關(guān)于DILI量化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，選取評(píng)分≥10分的患者。采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CLOMS)關(guān)于DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，即：①肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高＞2倍或R(ALT/ALP)≥5；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)升高＞2倍和R≤2；③混合型：ALT、ALP升高＞2倍和2＜R＜5。

1.2 研究方法采用回顧性分析法，統(tǒng)計(jì)近5年住院的DILI患者。記錄患者的臨床一般情況、相關(guān)病史、服藥史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢測(cè)、治療用藥情況和轉(zhuǎn)歸。按預(yù)后轉(zhuǎn)歸分為預(yù)后良好組(A組：痊愈和好轉(zhuǎn)患者)和預(yù)后不良組(B組：死亡和自動(dòng)出院患者)，統(tǒng)計(jì)分析兩組間差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，研究數(shù)據(jù)按均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示。一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)性描述，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料87例患者男42例，女45例，年齡16～79歲，平均(40.5±l7.2)歲。7例(8.0%)無任何相關(guān)基礎(chǔ)疾病，其余80例患者的相關(guān)基礎(chǔ)疾病涉及心血管、皮膚、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，見表1，其中2例有青霉素過敏史(2.3%)，1例有食物過敏史(1.1%)。

表1 患者基礎(chǔ)疾病情況

2.2 藥物使用情況在87例DILI患者中，由西藥所致者47例(54.0%)，主要為抗結(jié)核藥、降血壓藥、抗生素、抗腫瘤藥物等。中藥及其制劑引起者40例(46.0%)，其中所服用中藥湯劑大多含有川楝子、防已、木通、柴胡、雷公藤、梔子等有明確肝毒性的藥物，而中成藥主要集中在皮膚、心血管和消化系統(tǒng)疾病。見表2。

表2 藥物使用情況

2.3 臨床表現(xiàn)51例(58.6%)為肝細(xì)胞型，17例(19.5%)為淤膽型，19例(21.8%)為混合型。31例(35.6%)為輕度肝損害，52例(59.8%)為中度肝損害，4例(4.6%)為重度肝損害。西藥和中藥致肝損傷的類型和程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸治療措施包括停用肝損傷藥物、支持療法及監(jiān)測(cè)急性重型肝炎和肝衰竭的發(fā)生。內(nèi)科治療藥物選用具有解毒、保護(hù)肝細(xì)胞作用的藥物，如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸制劑等，淤膽者選用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。對(duì)發(fā)生重型肝炎或肝衰竭的患者，參照肝衰竭診療指南[5]進(jìn)行ICU治療和人工肝支持等。

經(jīng)治療后，87例患者痊愈21例(24.1%)，好轉(zhuǎn)60例(69.0%)，自動(dòng)出院5例(5.7%)，死亡1例(1.1%)。住院時(shí)間5～61 d，平均(21.3±10.7)d。將痊愈和好轉(zhuǎn)的患者歸為A組，自動(dòng)出院和死亡患者歸為B組，統(tǒng)計(jì)比較兩組間差異(見表3)，發(fā)現(xiàn)B組TBIL水平顯著高于A組，(t=40.465 0，P＜0.01)，而B組ALB水平低于A組(t=1807183，P＜0.01)，提示TBIL的峰值水平與ALB的谷值水平與預(yù)后相關(guān)。

表3 兩組不同預(yù)后轉(zhuǎn)歸的特征比較

表3 兩組不同預(yù)后轉(zhuǎn)歸的特征比較

注：a與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

組別例數(shù)A組B組t值81 6年齡(歲) 42.7±16.5 48.3±12.1 ALT (IU/L) 414.1±101.7 425.2±139.4 0.2515 AST (IU/L) 332.0±89.6 390.6±151.7 1.3709 TBIL (μmol/L) 63.1±13.0a298.5±56.6 40.4650 ALB (g/L) 32.5±0.8a24.7±2.5 1807183

3 討論

DILI的機(jī)制以中毒性肝損害為主，目前研究認(rèn)為DILI涉及許多不同的損傷機(jī)制，包括細(xì)胞色素p450、CYP3A4的生物活性、氧化應(yīng)激、線粒體功能受損、細(xì)胞凋亡及免疫功能異常等[6-7]。及時(shí)診斷DILI，立即停藥并加以治療，大多患者預(yù)后良好。近年來藥物性肝損傷的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)[2]，而由于長(zhǎng)期以來臨床醫(yī)師對(duì)藥物使用和DILI的關(guān)系容易忽視，再加上此類疾病臨床表現(xiàn)多無特異性，所以在臨床實(shí)踐中常常未受到足夠的重視。

本研究回顧性分析了近5年間我院87例藥物性肝損害的臨床特征和治療轉(zhuǎn)歸，統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)基礎(chǔ)疾病、藥物使用情況以及影響預(yù)后的因素等。結(jié)果顯示DILI患者的基礎(chǔ)疾病以心血管疾病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病和消化疾病為主。西藥引起DILI共47例(54.0%)，引起DILI的藥物依次為抗結(jié)核藥、降血壓藥、抗生素、抗腫瘤藥物等，與國(guó)內(nèi)多中心調(diào)研結(jié)果相似[8-9]。相關(guān)西藥的肝損傷毒性或不良反應(yīng)在藥物說明書或藥典中有詳細(xì)描述，臨床使用時(shí)須加以重視并做好防護(hù)準(zhǔn)備。

中藥及其制劑引起DILI共40例(46.0%)。DILI患者所服用中藥湯劑大多含有文獻(xiàn)報(bào)道[10-12]的有明確肝毒性的藥物，如川楝子、防已、木通、柴胡、雷公藤、梔子等。導(dǎo)致藥物性肝損傷的中成藥主要集中在皮膚、心血管和消化系統(tǒng)疾病。保健、減肥類藥物致肝損傷的數(shù)量占到3.4%，多見于老年人和年輕女性患者，藥物如排毒養(yǎng)顏膠囊、腸清茶等。中藥化學(xué)成分和藥理活性復(fù)雜，提純技術(shù)和精度有限，劑型、劑量、配伍變化多，同時(shí)受患者年齡、體質(zhì)影響[7]，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)正確認(rèn)識(shí)、謹(jǐn)慎應(yīng)用中藥及其制劑，根據(jù)患者用藥指征合理選擇中藥種類，嚴(yán)格按照用藥規(guī)范和劑量開方，盡量避免應(yīng)用具有肝毒性的藥物，同時(shí)在治療過程中加強(qiáng)對(duì)中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等。

DILI患者的臨床癥狀均以乏力、惡心、黃疸、腹部不適等非特異性表現(xiàn)為主，難以與病毒性肝炎進(jìn)行區(qū)別。但確診后經(jīng)立即停用引起肝損傷的藥物并給予積極的支持、護(hù)肝治療后，大多患者預(yù)后良好。本組病例中死亡1例，病情危重而因經(jīng)濟(jì)問題自動(dòng)出院者5例，將自動(dòng)出院者皆歸為死亡病例，總體病死率為6.9%。

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Clinical features of 87 cases of drug-induced liver injury

XU Bing,HUANG Feng.Shaanxi University of Traditional

Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo analyze the clinical features and prognosis of patients with drug-induced liver injury in our hospital.MethodsThe clinical data of 87 patients with drug-induced liver injury from 2006 to 2011 in the Affiliated Hospital of Shaanxi University of TCM were retrospectively analyzed.The basic diseases,use of drugs and factors related to prognosis were analyzed.ResultsThe main basic diseases were found to be the diseases of cardiovascular system,skin,respiratory and digestive system.The rates of western medicine and Chinese herbal drugs induced liver injury were 56.0%and 46.0%,respectively.The degree of liver injury was mild and moderate.Through treatment,93.1%of the patients had the symptoms relieved or completely disappeared,but 6.9%had poor prognosis. The level of TBIL and ALB were the key factors effecting the prognosis(P＜0.01).ConclusionThe problem of drug-induced liver injury is getting more and more serous,which should be monitored and studied thoroughly.

Drug-induced liver injury;Chinese herbal medicine;Clinical features

R595.3

A

1003—6350（2013）05—0677—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.05.0290

2012-10-16)

陜西省科學(xué)技術(shù)廳自然科學(xué)研究項(xiàng)目資助(編號(hào)：SJ08C232）

胥冰。E-mail:xubing-95@163.com