葉酸及普伐他汀對頸動脈狹窄患者C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原的影響

溫慧軍，楊金鎖，張建軍，張改霞

腦血管疾病已上升為我國疾病死因的第1 位，其致殘率及死亡率均很高，70% ～80%的腦梗死患者由動脈粥樣硬化及動脈狹窄引起。頸動脈粥樣硬化及在此基礎(chǔ)上形成的頸動脈狹窄為導(dǎo)致缺血性腦血管疾病的主要原因之一［1］。新近研究認為，內(nèi)皮細胞功能異常、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化明顯相關(guān)，有效地減低血管炎癥因子對頸動脈粥樣硬化及頸動脈狹窄的預(yù)防乃至腦梗死的預(yù)防起到積極作用。本研究探討葉酸、普伐他汀單獨應(yīng)用及聯(lián)用時對頸動脈狹窄患者血管炎癥因子〔C 反應(yīng)蛋白(CRP) 、纖維蛋白原(FIB) 〕水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇寶雞市中心醫(yī)院2011 年7 月—2012 年5月頸動脈狹窄患者154 例，均經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA) 檢查證實為單側(cè)或雙側(cè)頸動脈狹窄。排除標準： 已進行溶栓治療、腦出血、腦栓塞、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)或全身感染、嚴重心肝腎疾病、自身免疫性疾病、手術(shù)外傷、周圍血管閉塞性疾病、精神病、意識障礙，有癲癇、癡呆病史，半年內(nèi)服用過其他降脂藥物，服用過雌激素、卡馬西平、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑而影響測定結(jié)果者。將其隨機分為3 組，其中葉酸組48 例，男26 例，女22 例； 年齡47.6 ～78.2 歲，平均(63.5 ±10.6)歲。普伐他汀組54 例，男26 例，女28 例； 年齡46.9 ～77.2歲，平均(64.5 ±11.9) 歲。葉酸+普伐他汀組52 例，男28例，女24 例； 年齡50.2 ～78.1 歲，平均(65.6 ±12.5) 歲，3 組間性別、年齡及一般狀況具有可比性。

1.2 治療方法 3 組患者除給予頸動脈粥樣硬化的常規(guī)處理外，葉酸組給予口服(晚餐后半小時) 葉酸(上海信誼黃河制藥公司，國藥準字H31020147) 5mg，1 次/d； 普伐他汀組給予口服(晚餐后半小時) 普伐他汀(華北制藥股份有限公司，國藥準字H20050736) 10mg，1 次/d； 葉酸+普伐他汀組給予葉酸和普伐他汀同時口服，服藥劑量、次數(shù)及時間同前。持續(xù)治療8 周后復(fù)查血清CRP、FIB，觀察治療期間3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 指標觀察

1.3.1 標本的采集 所有頸動脈狹窄患者晨起空腹抽取肘正中靜脈血5ml，其中2ml 血液加肝素抗凝，混勻，立即低溫離心后，取血漿置－20℃冰箱待測。另外3ml 血液不加抗凝劑于另一試管中，分離血清后置－20℃冰箱待測。

1.3.2 血漿CRP、FIB 的測定 采用CLAUSS 凝固法自動檢測FIB 濃度； CRP 測定采用膠乳增強免疫透射比濁法，操作過程嚴格按照說明書進行。

1.3.3 全腦血管造影檢查 均經(jīng)股動脈插管選擇性全腦血管造影檢查，血管狹窄程度采用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(NASCET) 方法進行評估［2］。狹窄程度分為輕度狹窄(狹窄率＜50%) 、中度狹窄 (狹窄率為50% ～69%) 、重度狹窄(狹窄率為70% ～99%) 及閉塞4 級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以(±s) 表示，多組間比較采用方差分析及q 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較 治療前3組患者血清FIB、CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05) 。治療后，3 組血清FIB、CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05) ； 葉酸組與葉酸+普伐他汀組、普伐他汀組與葉酸+普伐他汀組上述指標比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05) ； 葉酸組與普伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1) 。

2.2 不良反應(yīng) 治療期間3 組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較(±s)Table 1 Comparison of serum FIB，CRP levels in the thress groups before and after treatment

表1 3 組患者治療前后血清FIB、CRP 水平的比較(±s)Table 1 Comparison of serum FIB，CRP levels in the thress groups before and after treatment

組別 例數(shù) CRP(mg/L)治療前治療后葉酸組治療后FIB(g/L)治療前48 17.78±1.23 7.02±1.14 9.36±0.65 3.85±0.59普伐他汀組 54 17.25±1.32 7.86±1.26 8.99±0.72 4.06±0.67葉酸+普伐他汀組52 18.08±1.06 3.65±1.03 9.27±0.54 2.04±0.32

3 討論

臨床及基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，頸動脈狹窄通常位于頸動脈分叉處，此處的剪切力易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，隨后導(dǎo)致炎癥細胞聚集、遷移和平滑肌細胞增生，同時釋放各種細胞因子和趨化因子，最終導(dǎo)致頸動脈斑塊和狹窄，頸動脈斑塊是由伴有炎細胞浸潤的脂質(zhì)核心和纖維帽組成［2－3］。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化病變及動脈狹窄的形成及進展過程中，起著十分重要的作用［4］。CRP 是機體在炎癥或組織損傷時由肝臟合成的一種急性時相蛋白，是動脈粥樣硬化病理過程中的炎癥標志物，它可能還是一個促動脈粥樣硬化的直接因子［5－6］。有研究報道，頸動脈狹窄患者中CRP 水平與快速進展的頸動脈粥樣硬化形態(tài)特征相關(guān)［7］，CRP 還可以抑制纖維蛋白溶解，從而促使血栓形成［8］，并可促進血管平滑肌細胞功能障礙，從而誘發(fā)FIB 產(chǎn)生。FIB 參與體內(nèi)的免疫活動和炎性反應(yīng)，是反映血漿高凝狀態(tài)的敏感指標，與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，是常見的炎性反應(yīng)標志物［9］。高水平的FIB 可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)間的失衡，使血液黏滯度增加。因此，降低與動脈粥樣硬化有關(guān)的炎癥因子水平可有效地降低動脈狹窄乃至腦卒中事件的發(fā)生。

普伐他汀是第三代他汀類調(diào)脂藥，近年來的研究報道證實，他汀類藥物能通過多種途徑防治動脈粥樣硬化的形成，這與其非調(diào)脂作用密切相關(guān)［10］。大量基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，普伐他汀能夠作用于多種炎性細胞和免疫調(diào)節(jié)細胞，抑制炎性細胞因子、改善血管內(nèi)皮功能［11－12］。葉酸是一種水溶性維生素，是體內(nèi)重要生化反應(yīng)中一碳單位的運載體，可以通過蛋氨酸代謝影響神經(jīng)遞質(zhì)以及血紅蛋白的合成。目前大多數(shù)的研究認為： 葉酸通過參與蛋氨酸代謝來降低血漿同型半胱氨酸的水平，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用［13－14］。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，葉酸的抗動脈粥樣硬化作用可能還有其他的機制，但尚未明了。本研究結(jié)果顯示，治療后普伐他汀組FIB、CRP 的水平與治療前比較無顯著性差異，表明普伐他汀對血漿炎癥因子的抑制作用效果明顯。治療后葉酸組FIB、CRP 的水平與治療前比較，有顯著性差異，表明葉酸對血漿炎癥因子具有降低作用，這可能與其阻斷血管炎癥過程中的級聯(lián)反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮功能，抑制血管炎癥因子釋放有關(guān)。

本研究結(jié)果進一步顯示，普伐他汀+葉酸組患者8 周內(nèi)FIB、CRP 水平較治療前，顯著下降； 其與普伐他汀組及葉酸組比較，有顯著性差異； 但葉酸組與普伐他汀組治療后組間比較，無顯著差異。提示普伐他汀和葉酸聯(lián)合應(yīng)用對降低血清FIB、CRP 水平優(yōu)于單一使用普伐他汀或葉酸，可以認為普伐他汀與葉酸聯(lián)用對降低血清FIB、CRP 水平具有協(xié)同作用。葉酸可降低血炎癥因子水平，表明葉酸可能具有與普伐他汀相似的抗感染作用。二者對頸動脈粥樣硬化及頸動脈狹窄的二級預(yù)防具有積極作用，值得臨床醫(yī)師高度關(guān)注。由于本研究觀察時間較短，納入研究病例數(shù)量較小，確切結(jié)論尚需多中心、大樣本、隨機對照研究進一步明確。

1 劉恒方，楊期東，李新華，等. 頸動脈粥樣硬化斑塊ABCA1 表達及辛伐他汀干預(yù)的影響［J］. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24(2) ： 199.

2 No authors listed. North Amercian Symptomatic Carotid Endartetectomy Trail Methods，patient characteristics，and progress ［J］. Stroke，1991，22 (6) ： 711－720.

3 Hermus L，Lefrandt JD，Tio RA，et al. Carotid plaque formation and serum biomarkers ［J］. Atherosclerosis，2010，213 (1) ： 21－29.

4 柴錫慶，蘇安英，曾瑞紅，等. 炎性標志物在動脈粥樣硬化過程中的變化及其意義［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2002，5 (10) ： 792.

5 Fujii H，Li SH，Szmitko PE，et al. Creactive protein alters antioxidant defenses and promotes apoptosis in endot helial progenitor cells ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Bio，2006，26 (11) ： 2476－2482.

6 Nabata A，Kuroki M，Ueba H，et al. Creactive protein induces endot helial cell apoptosis and mat rix metalloproteinase－9 production in human mononuclear cells： implications for the destabilization of at herosclerotic plaque ［J］. Atherosclerosis，2008，196 (1) ： 129－135.

7 Schillinger M，Exner M，Mlekusch W，et al. Inflammation and Carotid Artery－risk for Atherosclerosis Study (ICARAS) ［J］. Circulation，2005，111 (17) ： 2203－2209.

8 Bisoendial RJ，Kastelein JJ，Levels JH，et al. Activation of inflammation and coagulation after infusion of C－reactive protein in humans［J］.Circ Res，2005，96： 714－716.

9 Larsson E，Harris EH，Lorentzen JC，et al. Serum concentrations of cartilage oligomericmatrix p rotein，fibrinogen and hyaluronan distinguish inflammation and cartilage destraction in emperimental arthritis in rats［J］. Rheumatology (Oxford) ，2002，41 (9) ： 996－1000.

10 Bellosta S，F(xiàn)erri N，Bernini F，et al. Non－lipid－related effects of statins ［J］. Ann Med，2000，32： 164－176.

11 胡智，劉英明. 普伐他汀對2 型糖尿病患者血管內(nèi)皮細胞的保護作用研究［J］. 實用心腦肺血管病雜志，2010，18 (2) ： 113.

12 鄭曉芬. 普伐他汀對早期中老年急性冠脈綜合征的療效研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14 (7) ： 2172.

13 Han JR，Deng B，Sun J，et al. Effects of dietary medium－chain triglyceride on weight loss and insulin sensitivity in a group of moderately overweight free－living type－diabetic Chinese subjects ［J］. Metabolism，2007，56 (7) ： 985－991.

14 邱艷，洪鷺蓉，林娟. 葉酸、B 族維生素對老年慢性心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥患者心室重構(gòu)及心功能的影響［J］. 實用心腦肺血管病雜志，2012，20 (2) ： 244.