基于吩噻嗪類化合物的新型抗結(jié)核小分子化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究

季興躍，吳林韜，李思陽(yáng)，易紅，金潔，李卓榮

?

基于吩噻嗪類化合物的新型抗結(jié)核小分子化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究

季興躍，吳林韜，李思陽(yáng)，易紅，金潔，李卓榮

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所有機(jī)化學(xué)室

借助計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)設(shè)計(jì)并合成新型抗結(jié)核小分子化合物。

以氯丙嗪為模板分子，利用 Discovery studio 3.0 構(gòu)建相應(yīng)的 3D 藥效團(tuán)模型，并對(duì)虛擬化合物庫(kù)進(jìn)行篩選；對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行手動(dòng)擇優(yōu)選擇，化學(xué)合成目標(biāo)化合物并進(jìn)行體外抗結(jié)核分枝桿菌的活性評(píng)價(jià)。

篩選得到活性化合物 15 個(gè)，并合成其中 13 個(gè)，其中化合物 9（多巴胺）在體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的抑制作用，MIC 為 8.0 μg/ml。

通過藥效團(tuán)的方法篩選得到了結(jié)構(gòu)較吩噻嗪類化合物簡(jiǎn)單的抗結(jié)核活性小分子多巴胺，該化合物作為抗結(jié)核分枝桿菌的先導(dǎo)化合物，較吩噻嗪類具有更大的結(jié)構(gòu)修飾空間。

抗結(jié)核藥； 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)； 多巴胺； 吩噻嗪

由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病至今仍然是一個(gè)全球性的健康問題。據(jù)估計(jì)，全球有近 1/3 的人口感染結(jié)核分枝桿菌，并且每年大約有 800 萬(wàn)新增感染人群，約 200 萬(wàn)人死于結(jié)核病[1-2]。雖然目前的治療方案幾乎能治愈所有藥敏性結(jié)核病，但仍存在很大缺陷，如治療周期長(zhǎng)（6 ~ 9 個(gè)月）以及嚴(yán)重的藥物毒副作用。較長(zhǎng)的治療周期嚴(yán)重降低了患者的依從性，從而可能導(dǎo)致結(jié)核桿菌耐藥，甚至是多藥耐藥（MDR）。而一旦出現(xiàn)耐藥，一線藥物，如異煙肼、利福平、乙醇丁胺和吡嗪酰胺[3]，就不再有效，只能求助于二線藥物，如氟喹諾酮、卷曲霉素、卡拉霉素等。但是這些二線藥物不僅療效差，而且都存在嚴(yán)重的毒副作用[4]。近年來，隨著廣泛耐藥（XDR）結(jié)核病菌的出現(xiàn)[5-6]，以及結(jié)核病與艾滋病的雙重感染使得研發(fā)具有全新結(jié)構(gòu)類型的抗結(jié)核藥物愈來愈迫切。

吩噻嗪類化合物（圖 1）是一類用于治療精神病的藥物，文獻(xiàn)報(bào)道其在體內(nèi)外均具有明顯的抑制結(jié)核病菌的活性，最小抑菌濃度（MIC）在 0.9 ~ 32 μg/ml[7]。并且，該類化合物對(duì)多藥耐藥以及廣泛耐藥的結(jié)核病菌也表現(xiàn)出一定的抑制活性，且能增強(qiáng)一些一線藥物的治療效果[7]。然而，由于該類化合物抗結(jié)核病菌的活性不夠強(qiáng)，而且長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致毒副作用，使得該類化合物在臨床上用于治療結(jié)核病受到嚴(yán)重的限制。為了克服這些缺點(diǎn)，很有必要對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高其抗結(jié)核活性及降低毒副作用。但是，這類化合物普遍具有較高的親脂性，即便是通過優(yōu)化得到體外活性較好的化合物，很可能因?yàn)槠渌苄圆钜约捌渌恍┎焕硐氲乃幋鷦?dòng)力學(xué)屬性而很難繼續(xù)研究開發(fā)。所以，較好的選擇是以該類化合物的三維結(jié)構(gòu)作為參考，設(shè)計(jì)篩選出結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的苗頭（hits）或者先導(dǎo)（lead）化合物，再進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

本論文即是基于吩噻嗪類化合物的抗結(jié)核活性及其結(jié)構(gòu)特征，應(yīng)用虛擬篩選技術(shù)（virtual screening）來尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的具有抗結(jié)核活性的新型先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 分子模擬軟件 藥效團(tuán)的構(gòu)建以及化合物庫(kù)的虛擬篩選均通過美國(guó)Accelrys 公司的 Discovery studio 3.0（DS 3.0）軟件中的相關(guān)模塊來完成。

1.1.2 試劑及儀器 所有試劑（包括目標(biāo)化合物9 和 10）均為市售化學(xué)純或分析純，購(gòu)于北京百靈威公司；MP90 型自動(dòng)熔點(diǎn)儀為瑞士 Mettler Toledo 公司產(chǎn)品，溫度未校正；MERCURY-400 型核磁共振儀為美國(guó) Varian 公司產(chǎn)品，內(nèi)標(biāo)為 TMS；AutoSpec Ultima-Tof 串聯(lián)質(zhì)譜儀為英國(guó) Micromass 公司產(chǎn)品。

圖 1 吩噻嗪類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Figure 1 The structure of several known phenothiazines

1.2 方法

1.2.1 藥效團(tuán)的構(gòu)建及虛擬篩選策略 由于吩噻嗪類化合物抗結(jié)核作用的靶蛋白未知，所以不能應(yīng)用對(duì)接（docking）的方法來虛擬篩選。因此，選用基于配體（藥效團(tuán)）的技術(shù)來進(jìn)行虛擬篩選。由于與吩噻嗪類化合物具有一致的抗結(jié)核作用機(jī)制，并且結(jié)構(gòu)類型完全不同的化合物不可得，所以在構(gòu)建 3D 藥效團(tuán)的時(shí)候，我們選用氯丙嗪（cholorpromazine）作為模板分子，并假設(shè)其最低能量構(gòu)象為活性構(gòu)象，應(yīng)用 DS 3.0 軟件包中的“Auto pharmacophore generation”模塊來自動(dòng)生成藥效團(tuán)。具體方法如下：氯丙嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)由ChemDraw 構(gòu)建并另存為mol 格式，導(dǎo)入DS 3.0 中，利用“Full minimization”模塊對(duì)其進(jìn)行能量最小化，Max steps 設(shè)為1000，其他參數(shù)設(shè)定為缺省值，得到最低能量構(gòu)象。再利用“Auto pharmacophore generation”產(chǎn)生3D 藥效團(tuán)。并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷囊杂糜诨衔飵?kù)的虛擬篩選。我們用該藥效團(tuán)作為提問式（query）對(duì)本室虛擬化合物庫(kù)進(jìn)行篩選。先應(yīng)用DS 3.0 中的“Ligand pharmacophore mapping”進(jìn)行虛擬篩選，“Conformation generation”設(shè)定為“fast”，“Maximum omitted features”設(shè)定為“1”，其他參數(shù)設(shè)定為缺省值。根據(jù)Linpinski 和 Veber 原則去掉篩選結(jié)果中成藥性差的化合物。同時(shí)，為了降低吩噻嗪類化合物神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用，對(duì)得到的化合物進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)屬性的評(píng)價(jià)（ADMET），過濾掉易透過血-腦脊液屏障和具有潛在肝毒性的化合物，最終我們得到大約 300 個(gè)化合物。隨后我們根據(jù)匹配值（Fitvalue）、化合物的多樣性以及可合成性對(duì)這 300 個(gè)化合物進(jìn)行手動(dòng)的擇優(yōu)挑選。

1.2.2 目標(biāo)化合物的合成 通過虛擬篩選得到目標(biāo)化合物 15 個(gè)，其中化合物 9 和 10 通過購(gòu)買得到，其他 13 個(gè)化合物均為本實(shí)驗(yàn)室合成，合成路線如圖 2 ~ 5。

化合物 1a ~ 1c 經(jīng)過相應(yīng)的酰氯與各種脂肪胺在二氯甲烷中，以三乙胺為縛酸劑縮合得到，其中化合物 1b由相應(yīng)的 N-叔丁氧基羰基衍生物 1b' 經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)得到（圖 2）。

A：CH2Cl2、Et3N 和各種取代胺，0 ℃~ 室溫，收率70% ~ 80%；B：CH2Cl2、CF3COOH，室溫，收率 85%

Figure 2 Synthesis of compounds 1a - 1c

化合物 2a ~ 2f 由相應(yīng)的取代芳胺與氯乙酰氯縮合反應(yīng)得到，其在堿性條件下，與嗎啉發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物 3a ~ 3f（圖 3）。

化合物 4' 與二氯亞砜加熱回流，并以 N,N-二甲基甲酰胺為催化劑得到中間體化合物 4，化合物 4 再與各種脂肪胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物 5a ~ 5b（圖 4）。

A：CH2Cl2、Et3N 和氯乙酰氯，0 ℃~室溫，收率 70% ~80%；B：無(wú)水 K2CO3、DMF，60 ℃，收率 70% ~80%

Figure 3 Synthesis of compounds 3a - 3f

A：SOCl2和 DMF，回流，2 h，收率 90%；B：K2CO3和 DMF，60 ℃，3 h，收率 70% ~ 80%

Figure 4 Synthesis of compounds 5a and 5b

鄰氨基苯甲酸甲酯與苯甲酰氯縮合得到化合物 6。為了實(shí)現(xiàn)化合物 6 酯基的選擇性水解，采用氫氧化鈉為堿，四氫呋喃和水做混合溶劑，在室溫反應(yīng)得到了選擇性水解產(chǎn)物化合物 7。以 DIC為縮合劑，化合物 7 再與脂肪胺縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物 8a 和 8b（圖 5）。

A：苯甲酰氯、CH2Cl2、Et3N，0 ℃~室溫，收率 80%；B：NaOH、THF/H2O，室溫，收率 85%；C：DIC、CH2Cl2，室溫，收率 75%

Figure 5 Synthesis of compounds 8a and 8b

1.2.3 抗結(jié)核分支桿菌活性實(shí)驗(yàn) Alamar blue 法檢測(cè)化合物抑制結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv 復(fù)制活性。異煙肼和利福平作為陽(yáng)性對(duì)照。受測(cè)化合物儲(chǔ)存液濃度為64 μg/ml，最終稀釋濃度為 0.5 ~ 32.0 μg/ml。用 7H9 培養(yǎng)基進(jìn)行 2 倍稀釋后接種于 96 孔板中，每孔 100 μl。每孔加入 100 μl 菌懸液，使其最終滴度為 1 × 106CFU/ml。將 96 孔板置于 37 ℃條件下培養(yǎng) 5 d，每孔加入 Alamar blue 溶液后，酶標(biāo)儀測(cè)定各孔熒光值。MIC 定義為使熒光值用溶劑對(duì)照組校正后相對(duì)生長(zhǎng)下降≥ 90% 的最低藥物濃度。

2 結(jié)果

2.1 藥效團(tuán)的構(gòu)建

以氯丙嗪為模板分子，通過 DS 3.0 中的“Auto pharmacophore generation”模塊產(chǎn)生 3D 藥效團(tuán)，得到了如圖 6a 所示的 3D 藥效團(tuán)模型，其包含2 個(gè)疏水中心（藍(lán)色）、一個(gè)氫鍵受體（綠色）、一個(gè)芳香環(huán)中心（橙色）以及一個(gè)正電荷中心（紅色）。

考慮到在吩噻嗪環(huán)的 2 位上沒有取代基的其他化合物也具有體外抗結(jié)核分枝桿菌的活性，如甲地嗪和甲硫噠嗪（圖 1），因此我們將藥效團(tuán)6a中與氯原子相對(duì)應(yīng)的疏水中心刪掉，得到6b 所示的藥效團(tuán)，并以此作為提問式（query）對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選。

2.2 目標(biāo)化合物的合成

對(duì) 13 個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了合成制備，結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H-NMR 譜和高分辨質(zhì)譜的確證。所有目標(biāo)化合物的編號(hào)及化學(xué)名如表 1 所示。

6a：以氯丙嗪為模板分子在 DS 3.0中構(gòu)建得到的 3D 藥效團(tuán)；6b：刪除 6a 中一個(gè)疏水中心特征得到的 3D 藥效團(tuán)

Figure 6 The 3D pharmacophore model

2.3 體外抗結(jié)核分枝桿菌活性

Alamar blue 法檢測(cè)化合物抑制結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株 H37Rv 復(fù)制活性。其最小抑菌濃度（MIC）結(jié)果如表 2 所示。

表 1 目標(biāo)化合物編號(hào)及化學(xué)名

Table 1 The serial number and chemical name of the target compounds

化合物編號(hào)Compound No.化學(xué)名Chemical name 1aN-(2-嗎啉乙基)-3-苯基-5-甲基異噁唑-4-甲酸胺 1b3-(3'-苯基-5'-甲基異噁唑-4'-甲酰胺基)丙胺 1cN-[3-(二甲胺基)丙基]-3-苯基-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺 3a2-(2'-嗎啉乙酰胺基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯 3b2-(2'-嗎啉乙酰胺基)苯甲酸甲酯 3c3-(2'-嗎啉乙酰胺基)苯甲酸甲酯 3d2-(2'-嗎啉乙酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯 3e2-(2'-嗎啉乙酰胺基)噻吩-3-甲酸乙酯 3f5-(2'-嗎啉乙酰胺基)異酞酸二甲酯 5a4-[3-(二甲氨基)丙氨基]-5-甲基噻唑酮[2,3,-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 5b4-(3-嗎啉丙氨基)-5-甲基噻唑酮[2,3,-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 8aN-[3-(二甲胺基)丙基]-2-苯甲酰氨基苯甲酰胺 8bN-(3-嗎啉丙基)-2-苯甲酰氨基苯甲酰胺

由表 2 可看出，雖然所有化合物與藥效團(tuán)匹配的 Fitvalue 值都較高，但是大部分評(píng)價(jià)的化合物在體外對(duì)所測(cè)菌株并未表現(xiàn)出明顯的抑制活性，僅化合物 9 表現(xiàn)出了中等的抑菌活性（MIC =8.0 μg/ml）。如圖7 所示，其與氯丙嗪能較好的疊合。與化合物 9 結(jié)構(gòu)相似的化合物 10 也未表現(xiàn)出明顯的抑菌活性，對(duì)比兩者與藥效團(tuán)匹配的構(gòu)象可看出（圖 8），兩者在與藥效團(tuán)特征元素的匹配方面并沒有太大的差異，區(qū)別在于非藥效團(tuán)部分的取代基不一致：化合物 10 苯環(huán)上少了一個(gè)羥基取代；芐位多了一個(gè)羥基取代以及氨基多了一個(gè)甲基取代。由于化合物 9 中的羥基并不是藥效團(tuán)特征，所以導(dǎo)致化合物10 活性消失的原因可能是由于芐位的羥基取代或者氮上的甲基取代，但是由于大多吩噻嗪類化合物在側(cè)鏈氮原子上也有烷基取代，因此可推測(cè)，化合物 10 活性消失可能和其芐位多了一個(gè)羥基取代有關(guān)。關(guān)于該化合物的構(gòu)效關(guān)系有待進(jìn)一步研究確證。

表 2 目標(biāo)化合物在體外抑制 MTB H37Rv ATCC 27294 菌株活性

Table 2 The MIC values of target compounds against MTB H37Rv ATCC 27294

化合物 Compounds匹配值 FitvaluesMIC (μg/ml) 1a3.03843> 32.0 1b3.02076> 32.0 1c3.20111> 32.0 3a2.92558> 32.0 3b2.69706> 32.0 3c2.90048> 32.0 3d2.9348> 32.0 3e3.74493> 32.0 3f2.89993> 32.0 5a3.15314> 32.0 5b3.08974> 32.0 8a2.8179> 32.0 8b3.11325>32.0 92.755088.0 102.93592> 32.0 異煙肼 Isoniazid-0.05 利福平 Rifampicin-0.09

Figure 7 The superimposing conformations of cholorpomazine and compound 9 (green)

圖 8 化合物 9 和 10 與藥效團(tuán)匹配的構(gòu)象

Figure 8 The conformations of compounds 9 and 10 generated by pharmacophore mapping

3 討論

化合物 9（多巴胺）在體外表現(xiàn)出了一定的抗結(jié)核活性。由于多巴胺與吩噻嗪類化合物相比具有較低的分子量和 AlogP 值（分別為 153.178 和 0.773，由 DS3.0 計(jì)算得到），且均滿足“似先導(dǎo)物三原則”[8-9]所限定的條件（分子量≤ 300；AlogP ≤ 3；不超過 3 個(gè)氫鍵給體及受體）。而對(duì)于吩噻嗪類化合物，以氯丙嗪為例，其分子量和 AlogP 值分別為 318.096 和 4.739，均超出了“似先導(dǎo)物三原則”的范圍。由于先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的過程往往伴隨著分子量和 AlogP 的增加[10]，而具有高分子量和 AlogP 值的化合物往往具有較差的藥代動(dòng)力學(xué)屬性，如口服吸收弱，極易被代謝排出體外等。所以吩噻嗪類化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的空間相對(duì)多巴胺較小，也就是說，多巴胺較之吩噻嗪類化合物“更像先導(dǎo)化合物”。

僅靠藥效團(tuán)來篩選活性化合物是不夠的。由藥效團(tuán)得到的結(jié)果往往假陽(yáng)性率較高[11]，因?yàn)樗幮F(tuán)只考慮配體和模型的相互匹配，而沒有考慮靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)。很多化合物雖然能很好地與藥效團(tuán)匹配，但是其分子結(jié)構(gòu)中非藥效團(tuán)部分很可能與靶蛋白發(fā)生不合理的碰撞，從而在體外表現(xiàn)為非活性分子。所以在虛擬篩選的過程中，為了降低此類假陽(yáng)性率，往往在藥效團(tuán)的基礎(chǔ)上增加一個(gè)排除體積，或是將藥效團(tuán)初篩得到的結(jié)果再進(jìn)行與靶蛋白的對(duì)接，最終以對(duì)接結(jié)果來作為挑選苗頭化合物的標(biāo)準(zhǔn)[12]。但是，增加排除體積和對(duì)接都有一個(gè)前提，就是活性小分子的作用靶點(diǎn)及其三維結(jié)構(gòu)已知。在本論文中，吩噻嗪類化合物抗結(jié)核的作用靶點(diǎn)未知，所以只能用藥效團(tuán)的方法來進(jìn)行虛擬篩選。另外，由于在構(gòu)建藥效團(tuán)時(shí)，除了吩噻嗪類化合物外，并沒有其他結(jié)構(gòu)類型的化合物可用來與吩噻嗪類化合物進(jìn)行疊合，所以單純以氯丙嗪作為模板分子產(chǎn)生的藥效團(tuán)難以全面地反映該類化合物抗結(jié)核的作用特點(diǎn)。此外，本論文是假設(shè)氯丙嗪的最低能量構(gòu)象為其活性構(gòu)象，而實(shí)際情況可能與此構(gòu)象存在一定的偏差，所以由此產(chǎn)生的藥效團(tuán)特征在空間上的相對(duì)位置可能存在偏差。這些都是本論文篩選得到的化合物假陽(yáng)性較高的原因。

志謝 感謝北京結(jié)核病研究所路宇老師課題組和南京市胸科醫(yī)院對(duì)目標(biāo)化合物體外抗結(jié)核活性的測(cè)定。

[1] Bloom BR, Murray CJ. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science, 1992, 257(5073):1055-1064.

[2] Wright A, Zignol M, Van Deun A, et al. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 2002-07: an updated analysis of the global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance. Lancet, 2009, 373(9678):1861-1873.

[3] Shi R, Itagaki N, Sugawara I. Overview of anti-tuberculosis (TB) drugs and their resistance mechanisms. Mini Rev Med Chem, 2007, 7(11):1177-1185.

[4] O’brien RJ, Nunn PP. The need for new drugs against tuberculosis. Obstacles, opportunities, and next steps. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(5):1055-1058.

[5] Tamaru A, Nakajima C, Wada T, et al. Dominant incidence of multidrug and extensively drug-resistant specific mycobacterium tuberculosis clones in Osaka prefecture, Japan. PLoS One, 2012, 7(8):e42505.

[6] Li X, Wang H, Jing H, et al. Population-based surveillance of extensively drug-resistant tuberculosis in Shandong Province, China. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(5):612-614.

[7] Amaral L, Kristiansen JE, Viveiros M, et al. Activity of phenothiazines against antibiotic-resistant Mycobacterium tuberculosis: a review supporting further studies that may elucidate the potential use of thioridazine as anti-tuberculosis therapy. J Antimicrob Chemother, 2001, 47(5):505-511.

[8] Congreve M, Carr R, Murray C, et al. A ‘rule of three’ for fragment-based lead discovery? Drug Discov Today, 2003, 8(19):876- 877.

[9] Lipinski CA. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discov Today: Technologies, 2004, 1(4):337-341.

[10] Hann MM, Keserü GM. Finding the sweet spot: the role of nature and nurture in medicinal chemistry. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(5): 355-365.

[11] Yang SY. Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances. Drug Discov Today, 2010, 15(11-12): 444-450.

[12] Ren JX, Li LL, Zheng RL, et al. Discovery of novel Pim-1 kinase inhibitors by a hierarchical multistage virtual screening approach based on svm model, pharmacophore, and molecular docking. J Chem Inf Model, 2011, 51(6):1364-1375.

Design, synthesis and bioactivity of novelantituberculoticagents based on phenothiazines

JI Xing-yue, WU Lin-tao, LI Si-yang, YI Hong, JIN Jie, LI Zhuo-rong

Department of Medicinal Chemistry, Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

To design and synthesize novel antituberculotic agents by employing computer aided drug design.

Cholorpromazine was used as modulate compound to generate 3D pharmacophore hypotheses in Discovery studio 3.0, and our in-house compounds library was screened. The candidate compounds were cherry-picked manually for synthesis and evaluation for their anti-TB activity(MTB H37Rv ATCC 27294).

15 active compounds were obtained from the screening and 13 of them were synthesized. The bioassay results showed that compound 9 (dopamine) presented moderately potent inhibitory activity againstwith MIC value of 8.0 μg/ml.

Dopamine was active againstwith lower molecular weight and LogP value. As a lead antituberculotic compound, it shows potential for optimization to improve anti-TB activity by comparison with the phenothiazines.

Antitubercular agents; Computer-aided design; Dopamine; Phenothiazines

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.02.005

“十二五重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2012ZX0930 1002-001-017）

李卓榮，Email：l-z-r@263.net

2012-12-07

LI Zhuo-rong, Email: l-z-r@263.net