抗菌藥物結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸最新研究進(jìn)展

宋福杰，劉明春，符 特，焦 陽(yáng)，姜喜平

（1.羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東 羅定 527200；2.沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué) 畜牧獸醫(yī)學(xué)院；3.沈陽(yáng)市獸藥飼料監(jiān)察所）

抗菌藥物結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸最新研究進(jìn)展

宋福杰1，劉明春2，符 特1，焦 陽(yáng)3，姜喜平1

（1.羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東 羅定 527200；2.沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué) 畜牧獸醫(yī)學(xué)院；3.沈陽(yáng)市獸藥飼料監(jiān)察所）

頭孢噻呋作為第三代頭孢菌素的代表藥物因其廣譜抗菌效果被廣泛使用，頭孢噻呋鈉具有藥效持久的特點(diǎn)，它在動(dòng)物體內(nèi)可與蛋白質(zhì)進(jìn)行可逆性結(jié)合，形成殺菌力庫(kù)存，并且頭孢噻呋分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生抗藥性或交叉抗藥性，而被廣泛的應(yīng)用在獸醫(yī)臨床上.美國(guó)瑞輝公司推出了頭孢噻呋新劑型：Excede，即結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸（ceftiofur crystalline free acid,簡(jiǎn)寫CCFA），這種藥物給藥部位很獨(dú)特，第一種對(duì)給藥部位與頭部相連的耳朵基部（BOE），第二種給藥部位是采用耳朵背部1/3處注射藥物（MOE）.給動(dòng)物單劑量注射CCFA后，可以在7天內(nèi)維持較高的血藥濃度，而且因其獨(dú)特的注射部位和良好的消除半衰期，動(dòng)物的注射部位的藥物殘留小，此藥主要用于泌乳牛時(shí)，使用藥物后牛奶不存在廢棄氣期.在國(guó)內(nèi)，關(guān)于GGFA的藥物報(bào)道很少，因此對(duì)CCFA的研究進(jìn)展進(jìn)行了概括.

結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸；CCFA;MOE;BOE;研究進(jìn)展

1 理化性質(zhì)

CCFA屬于頭孢噻呋結(jié)晶性狀的化合物，其分子名為：7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙酰氨基]-3-[ (2-呋喃羰基)硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸.化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖一，分子式為Cl9HI7N507S3，分子量為523．55.頭孢噻呋為類白色粉末，不溶于水.PH 為7時(shí)的溶解度為8 mg／mL，熱分解溫度為212℃.每毫升EXCEDE滅菌混懸劑CCFA與200 mg的頭孢噻夫相當(dāng).

圖1 結(jié)晶性頭孢噻夫游離酸的分子結(jié)構(gòu)式

2 CCFA作用機(jī)制及特點(diǎn)

CCFA具有很強(qiáng)的抗菌譜，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性及其一些厭氧菌均有其獨(dú)特的藥效，甚至對(duì)能產(chǎn)生β一內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌也有其獨(dú)特的殺菌作用.其作用機(jī)理與其他β一內(nèi)酰胺類藥物相同，能有效的與細(xì)菌的受體結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成羧肽酶、轉(zhuǎn)肽酶、、內(nèi)肽酶，阻止肽鏈交叉聯(lián)結(jié)延長(zhǎng)，讓細(xì)菌的細(xì)胞壁不能生成，因此將會(huì)在細(xì)菌繁殖期的高峰有效的殺滅細(xì)菌.

3 CCFA抗菌活性

CCFA對(duì)因溶血性巴氏桿菌、出血敗血性巴氏桿菌、睡眠嗜血菌這些能夠引起呼吸系統(tǒng)疾病如牛敗血病及肺炎的細(xì)菌有特效.另外，此種藥物也被應(yīng)用在因胸膜肺炎放線桿菌，豬鏈球菌，S.parasuis和P.multocida細(xì)菌引起的豬的呼吸系統(tǒng)疾病，這幾年，此種藥物相繼的在大象等動(dòng)物身上均有使用，本文就其最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

通過(guò)對(duì)牛的體外抑菌試驗(yàn)表明[1]，CCFA對(duì)溶血性巴氏桿菌的抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.06μg/mL；對(duì)出血敗血性的巴氏桿菌抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.03μg/mL；對(duì)睡眠嗜血菌的抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.03–0.25μg/mL，抑制90％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為不大于0.03μg/mL.

給牛按照每公斤體重6.6毫克當(dāng)量注射藥物后，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的擴(kuò)散技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化的稀釋法進(jìn)行分析和判斷，以抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度值以及disk(30μg)的擴(kuò)散數(shù)據(jù)為依據(jù).區(qū)帶直徑不小于21毫米，抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度值不大于2.0μg/mL，為易感染的；區(qū)帶直徑為18-20毫米，抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度值為4μg/mL即為緩沖區(qū)；區(qū)帶直徑不大于17毫米，抑制50％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度值為不小于8.0μg/mL就是為耐藥性的.

4 藥代動(dòng)力學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)亦稱藥動(dòng)學(xué)，是一門藥理學(xué)與高等數(shù)學(xué)、化學(xué)動(dòng)力學(xué)、分析化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科緊密聯(lián)系的邊緣學(xué)科.CCFA的藥代動(dòng)力學(xué)特征為經(jīng)單劑量耳后皮下注射藥物后，該藥物可在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度，表觀分布容積大，生物利用度高，注射部位的藥物殘留少，藥物的消除半衰期長(zhǎng)，可以在7-10天內(nèi)維持有效的血藥濃度.能維持7天，消除緩慢，

Adkesson MJ等[2]對(duì)CCFA對(duì)亞洲象的藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，試驗(yàn)動(dòng)物是11頭健康的成年亞洲象，以6.6mg/kg劑量經(jīng)耳部皮下注射頭孢噻呋晶體游離酸（CCFA），在給藥0.5，1，2，4，8，12，24，36，48，72，96，120，144，和168小時(shí)后經(jīng)顳后動(dòng)脈無(wú)菌采集血液樣本靜脈收集血液樣本，之后用高壓液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿中去呋喃甲?；^孢噻呋的藥物濃度.通過(guò)非房室藥代動(dòng)力學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析.結(jié)果表明，去呋喃甲?；^孢噻呋最大血藥濃度的為1.36±0.74微克/毫升，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間是4718±31.30小時(shí).曲線下面積為2278±55.8微克·小時(shí)/毫升，藥物在體內(nèi)的滯留期為158.2±90.2小時(shí).消除半衰期為83.36±30.01小時(shí).這次試驗(yàn)結(jié)果表明亞洲象對(duì)CCFA具有耐受性，這種藥物可以使用在亞洲象上，給藥劑量可以為6.6毫克/公斤，具體給藥劑量要依據(jù)病情確定.給藥方式可采用耳后皮下注射，在歷時(shí)168小時(shí)的研究期間，去呋喃甲?；^孢噻呋始終可以保持大于0.25微克/毫升有效藥物濃度，因此一次給藥CCFA后，可以在亞洲象體內(nèi)維持7天至10天的抗菌活性.

Saint Louis等[3]曾對(duì)球蟒的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行分析，試驗(yàn)對(duì)象是6條成年健康球蟒，給藥方式為肌肉注射，劑量為15 mg/kg，在給藥后0.5，1，2，4，8，12，18，24，48，72，96，144，192，240，288，384，480，576，720，864小時(shí)后采集血樣，采用高效液相色譜儀對(duì)血樣進(jìn)行分析，結(jié)果表明，皮下注射CCFA后，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間是（Tmax）的2.17+/-0.98小時(shí)，最大血藥濃度（Cmax）為7.096+/-1.95微克/毫升，并發(fā)生在.曲線下的面積是74.59+/-13.05微克XH /ml，消除半衰期為64.31+/-14.2小時(shí).平均停留時(shí)間為46.85+/-13.53小時(shí).試驗(yàn)結(jié)果表明，球蟒對(duì)15mg/kg的CCFA耐受性良好，單劑量（15毫克/千克）的劑量可以維持5天的有效藥物濃度.

McLaughlin等[4]對(duì)CCFA對(duì)奶牛的急性子宮炎的藥效學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，奶牛對(duì)CCFA具有較強(qiáng)的耐受性，奶牛的治愈率顯著提高.

Hope KL等[5]曾試驗(yàn)對(duì)象是20只成年美國(guó)黑鴨，肌肉注射10毫克/公斤的CCFA，將鴨分成兩組，給藥后0.25，0.5，1，2，4，8，12，48，96，144，192和240小時(shí)或0.25，0.5，1，2，4，8，24，72，120，168和216小時(shí)后采取血樣.采用高效液相色譜儀對(duì)血樣進(jìn)行分析，結(jié)果表明，血藥達(dá)峰時(shí)間是24小時(shí)，達(dá)峰濃度為13.1微克/毫升，藥物可以在體內(nèi)維持73.3小時(shí)的有效血藥濃度，消除半衰期為32.0小時(shí)，藥時(shí)曲線下面積為783小時(shí)?微克/毫升.以此劑量給藥，推薦給藥間隔時(shí)間為3天.

Dechant等[6]曾對(duì)六只成年健康雄性羊駝皮下注射6.6毫克/千克的CCFA,，之后從頸靜脈取血樣，用高效液相色譜法對(duì)頭孢噻呋及其代謝產(chǎn)物去呋喃甲?；^孢噻呋進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為36小時(shí)，血藥的峰濃度為2.7微克/毫升，藥時(shí)曲線下面積為199.2微克·小時(shí)/毫升，消除半衰期為44.7小時(shí).經(jīng)過(guò)休藥期后，再對(duì)這6只羊駝進(jìn)行試驗(yàn)研究，給這些羊駝以每五天的時(shí)間間隔給羊駝皮下注射6.6毫克/千克CCFA，共注射3次，試驗(yàn)結(jié)果表明，血藥達(dá)峰時(shí)間為2.0微克/毫升，達(dá)峰時(shí)間為（17.3± 16.3小時(shí)）;藥時(shí)曲線下面積為216.8微克?小時(shí)/毫升，消除半衰期為65.9小時(shí).結(jié)果表明，間隔給藥的藥物效果明顯強(qiáng)于一次性給藥濃度.

5 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)

CCFA無(wú)致癌，致畸和遺傳毒性，不會(huì)誘導(dǎo)基因突變.皮下注射CCFA后除注射部位會(huì)局部褪色或者小面積出血外，無(wú)其他顯著副作用.但該藥物在注射過(guò)程中，對(duì)注射技術(shù)要求嚴(yán)格，若技術(shù)失誤會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡.此藥為動(dòng)物專用藥物.

〔1〕宋福杰，劉明春，符特.獸用抗菌藥物結(jié)晶性頭孢噻呋的研究進(jìn)展.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2008，31（8）：95-98.

〔2〕Adkesson M J,Junge RE,Allender MC,,et al.Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur crystalline-free acid formulation in Asian elephants (Elephas maxim us).[J] Am JVet Res,2012 Oct;73(10):1512-8.

〔3〕Saint Louis Zoo,1 Government Drive,St.Louis,et al Pharmacokinetics of a long-acting ceftiofur formulation (ceftiofur crystalline free acid) in the ball python (Python regius). [J]Zoo W ildl Med.2011 Sep;42(3): 444-50.

〔4〕SM cLaughlin CL,Stanisiewski E,Lucas MJ,et alEvaluation of two doses of ceftiofur crystalline free acid sterile suspension for treatment of metritis in lactating dairy cows.JDairy Sci.2012 Aug;95(8):4363-71.

〔5〕Hope KL,Tell LA,Byrne BAet al.Pharmacokinetics of a single intramuscular injection of ceftiofur crystalline-free acid in American black ducks (Anas rubripes).Am JVet Res.2012 May;73(5):620-7.

〔6〕Dechant JE,Rowe JD,Byrne BA,Pharmacokinetics of ceftiofur crystalline free acid after single and multiple subcutaneous adm inistrations in healthy alpacas(Vicugna pacos).J Vet Pharmacol Ther. 2012 Apr 5. doi: 10.1111/j.1365-2885.2012.01395.x.

S859.79+9.1

A

：1673-260X（2013）01-0027-02