卡培他濱與5-氟尿嘧啶引起手足綜合征的臨床觀察

郭千弘 馬建瓴 張 炯 王秦西

（天水市第一人民醫(yī)院，甘肅 天水 741000）

卡培他濱與5-氟尿嘧啶引起手足綜合征的臨床觀察

郭千弘 馬建瓴 張 炯 王秦西

（天水市第一人民醫(yī)院，甘肅 天水 741000）

目的 觀察胃癌患者接受卡培他濱及氟尿嘧啶治療過程中手足綜合征（HFS）的發(fā)生情況和治療反應。方法 總結(jié)2010年1 月至2012年12 月22例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑及23例5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療的患者資料。結(jié)果 45例患者中有13 例（28.9%）發(fā)生HFS，其中Ⅰ度7 例（15.6%）、Ⅱ度3例（6.7%）、Ⅲ度2 例（4.4%）；卡培他濱奧沙利鉑治療組、與奧沙利鉑5-氟尿嘧啶組分別有9例（40.9%）、3例（13.0%）、各組間的發(fā)病率存在明顯差異（卡方檢驗，P=0.025）；Ⅰ度HFS 患者都維持卡培他濱劑量，Ⅱ度HFS患者中2例（66.7%）例需減量后完成化療，Ⅱ度HFS 患者中1例，Ⅲ度HFS 患者中2 例因患者不能耐受中止化療。結(jié)論 HFS 是卡培他濱化療時常見的不良反應，化療過程種發(fā)生率較靜脈滴注5-氟尿嘧啶高。發(fā)生前應給予預防，如發(fā)生后應及時處理HFS，避免皮膚損傷加重，必要時適當減低卡培他濱用量，以使患者能堅持完成預定的化療周期。

胃癌；化療；卡培他濱；5-氟尿嘧啶；手足綜合征

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類藥物，在乳腺癌、胃腸道腫瘤、肝癌等惡性腫瘤治療中已廣泛應用。尤其對胃腸道腫瘤及局部晚期乳腺癌化療效果明顯，其療效肯定，口服給藥方法簡單，在老年，及體弱患者耐受性較好，使用較持續(xù)5-氟尿嘧啶靜脈滴注簡便。盡管卡培他濱血液毒性較輕，患者耐受性好，但相當部分患者治療過程中出現(xiàn)手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS），也稱作掌跖紅斑樣變（palmar-plantar erythrodysestehesia，PPE）。嚴重的HFS給患者帶來很大痛苦，影響治療進行，需要特別處理。本研究總結(jié)卡培他濱及5-氟尿嘧啶治療惡性腫瘤時HFS的發(fā)病情況和治療反應，提高對此副反應的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月至2012年12月在天水市第一人民醫(yī)院腫瘤外科使用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑及5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療的胃癌患者45例，男35例，女10例，年齡40～75歲，平均55.2歲，全部經(jīng)病理確診。

1.2 治療方法

卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組：卡培他濱（希羅達）1000 mg/m2，口服，2次/d，d1～d14后停藥1周，奧沙利鉑130mg/m2靜脈滴注＞2h d1共21d為1個周期，預定6～8個周期。5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組：5氟尿嘧啶2600 mg/m2 24h持續(xù)泵入d1，亞葉酸鈣200mg/m2靜脈滴注，奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注＞2h d1共21d為1個周期，預定6～8個周期。如有腫瘤復發(fā)停藥，有嚴重并發(fā)癥則調(diào)整劑量。所有患者記錄藥物副反應，特別是HFS。在整個化療過程中，每個患者HFS最嚴重時的分級診斷作為HFS的最終診斷。

1.3 HFS的診斷

參照HFS分度表[1](表1），對于Ⅰ度的患者，仍維持原來的藥物劑量，使用護手霜；對于Ⅱ度的患者，使用護手霜或尿素軟膏，如癥狀不能緩解，可減少劑量25%；對于Ⅲ度的患者，應暫停1個周期用藥后再減低藥物劑量25%～40%繼續(xù)治療。對于各級HFS給予支持輔助措施，包括：避免手足過冷或過暖，避免受壓或擦傷，保護潰爛的皮膚，保持手足干燥。

1.4 統(tǒng)計學處理

組間率的比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

45患者中有2例沒能完成化療，其中患者放棄治療2例，嚴重的HFS有2例，腫瘤進展2例。所有患者按化療方案選擇分為卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組22例，5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組23例。有12例者發(fā)生HFS，發(fā)生率為26.7%Ⅰ度7例（15.6%），Ⅱ度3例（6.7%），Ⅲ度2例（4.5%），HFS發(fā)生于化療第一周期的有1例，發(fā)生于第二周期的有2例，發(fā)生在第二周期以后的有9例；患者最嚴重癥狀出現(xiàn)在第一周期的有0例，第二周期的有0例，第三周期的1例，第四周期及以后的有1例?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑組、與5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑合用組分別有9例（40.9%），3例（13.0%）出現(xiàn)HFS，各組間的發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（卡方檢驗，P＜0.05）。各化療方案中發(fā)生HFS的病例數(shù)見表2，兩組患者發(fā)生各級別HFS的比例差異無統(tǒng)計學意義（Fisher精確檢驗法，P＞0.05）。

表1 HFS 分級診斷表

表2 各化療方案分組發(fā)生HFS情況（例）

當患者發(fā)生HFS以后，在密切隨訪觀察病情發(fā)展和治療效果，所有Ⅰ度HFS患者都維持原有藥物劑量，3例Ⅱ度HFS患者中有3例（100%）劑量減至1000mg/m2后完成化療，2例Ⅲ度HFS患者例分別在第三期和第四周期中止化療。

3 討 論

卡培他濱是新一代的氟尿嘧啶類口服藥物，經(jīng)腸道吸收后在肝內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為脫氧氟胞苷（5'-DFCR），進一步被胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為脫氧氟尿苷（5'-DFUR），這兩種產(chǎn)物均可在腫瘤組織中被胸苷磷酸化酶（TP酶）轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，因TP酶是腫瘤相關的，所以腫瘤組織中的藥物濃度遠高于正常組織。這種導向治療作用既可以提高藥物的抗腫瘤作用，又減少了藥物的全身毒性作用。關于卡培他濱對晚期胃癌的治療效果，已在臨床上得到證實[2]。5-氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的核心藥物[3]，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用也具有很強的協(xié)同作用[4]，5-氟尿嘧啶和與奧沙利鉑組成的化療方案近年來在臨床上普遍用于治療消化道腫瘤，其對中晚期胃癌具有較好的療效[5]。但由于5-氟尿嘧啶半衰期短，與癌細胞作用時間短，直接影響其抗癌效果，在化療中一般需要持續(xù)靜脈滴注，給患者帶來很大的不便。且5-氟尿嘧啶具有較嚴重的消化系統(tǒng)毒性反應，在化療中很大程度地限制了5-氟尿嘧啶的劑量，也影響腫瘤的治療效果。

卡培他濱療效肯定、安全性好、口服方便、應用靈活。單藥可用來治療年老體弱不能耐受強烈化療的胃癌患者，也可以作為高危患者輔助化療或姑息化療用藥?？ㄅ嗨麨I與順鉑、奧沙利鉑等藥物具有協(xié)同增效作用，可以取代靜脈滴注5-氟尿嘧啶。在毒性反應方面，惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎等消化系統(tǒng)毒性，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組發(fā)生率明顯低于5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組；其他毒性反應如血液學毒性（包括白細胞減少、血小板減少、貧血等）和周圍神經(jīng)毒性、肝、腎毒性等，兩組結(jié)果相似[6]。但HFS是卡培他濱常見的不良反應，發(fā)生率較高[7]，是卡培他濱劑量限制毒性之一。在乳腺癌和大腸癌患者使用卡培他濱的研究中，HFS發(fā)生率約為19%～68%[8-9]。HFS的臨床主要表現(xiàn)為指（趾）熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發(fā)展至脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活，癥狀在停藥后緩解，但再次給藥后會再次出現(xiàn)。目前卡培他濱引起HFS的發(fā)病機制還不是很清楚?；贖FS的病理反應（基底角質(zhì)細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡和皮膚水腫），認為其是一種炎性反應，可能和環(huán)氧化酶2（COX-2）過度表達有關。當卡培他濱聯(lián)合COX-2特異性抑制劑塞來昔布治療結(jié)直腸癌時，HFS發(fā)生率和嚴重程度明顯下降[10]。卡培他濱口服后在肝臟被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無活性的中間體5'-脫氧-5-氟胞苷，以后經(jīng)肝臟和腫瘤組織的胞苷脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿苷，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-FU起作用。有報道胸苷磷酸化酶在人表皮角質(zhì)化細胞存在，因此，掌、足底皮膚中的角質(zhì)化細胞含有高水平的胸苷磷酸化酶可能是蓄積5-FU，誘導HFS的機制[11]。本研究中，HFS大多首發(fā)于卡培他濱化療的第二周期及以后的周期，而且患者的癥狀大多隨化療周期的增多而加重，說明卡培他濱的副作用具有累積效應，與之相應，在處理嚴重的HFS癥狀時，最重要的措施就是暫停用藥，減少藥物在體內(nèi)的蓄積，這與其他的研究基本一致[12-14]。本研究中5-氟尿嘧啶與卡培他濱的HFS發(fā)病率不同，5-氟尿嘧啶組的發(fā)病率低，而卡培他濱組發(fā)病率最高。當出現(xiàn)嚴重藥物不良反應后減少或停藥是否影響卡培他的療效，目前還沒有一致的觀點。有研究報道對于老年乳腺癌患者，低于正常劑量的卡培他濱并未引起療效降低[15]。最近有報道[16]在173例結(jié)腸癌患者中，114例出現(xiàn)HFS，其中因不良反應35例減量，18例停藥，與末減量患者相比，劑量降低患者復發(fā)率并不增高，3年無病生存率無明顯差異，但停藥的患者與完成化療周期的患者相比，復發(fā)率增高，三年無病生存率降低。由此可見，當患者出現(xiàn)卡培他濱相關不良反應時，應積極處理，減輕癥狀，讓患者盡量完成化療，對于嚴重的不良反應，可以適當減量，但最好不要中止治療，以免治療失敗。HFS的治療還沒有理想的藥物，塞來昔布雖然有效，但可能增加心血管死亡的風險，相關的臨床試驗已經(jīng)停止[17]。某些報道認為大劑量的維生素B6能夠預防并治療藥物引起的HFS，目前臨床仍將維生素B6當作預防HFS的藥物使用，但還沒有隨機對照實驗證實。局部處理仍是治療HFS的主要手段，應在專業(yè)護士的指導下進行護理，患者應避免在陽光下暴曬，穿著合適的襪子和鞋以緩解皮膚壓力，避免手和足部的摩擦和擠壓，避免激烈的運動和體力勞動。保持手足皮膚濕潤有助于預防和促進病灶愈合，常用的護手產(chǎn)品包括凡士林軟膏和尿素軟膏。

卡培他濱與5-氟尿嘧啶比較HFS的發(fā)生率較高，一定程度影響患者對卡培他濱認識，但其療效肯定、安全性好、口服方便、應用靈活。單藥可用來治療年老體弱不能耐受強烈化療的胃癌患者，且HFS通過早期預防，及用藥過程中護理，藥物減量等措施得到緩解，從而完成預定化療周期。

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Clinical Observation of Capecitabine and 5- Fluorouracil Cause Hand Foot Syndrome

GUO Qian-hong, MA Jian-ling, ZHANG Jiong, WANG Qin-xi
(Tianshui First People's Hospital, Tianshui 741000, China)

Objective To observe the gastric cancer patients receiving capecitabine and 5-fluorouracil in the treatment of hand foot syndrome (HFS) incidence and treatment response. Methods From January to 2012 in 2010 December 22 patients who

data of capecitabine combined with oxaliplatin and fluorouracil plus oxaliplatin chemotherapy in the treatment of 23 cases of 5- fluorouracil. Results In 45 cases, 13 cases (28.9%) had HFS, including 7 cases of type I (15.6%), 3 cases of type II (6.7%), 2 cases (4.4%) of third degree; capecitabine and oxaliplatin, fluorouraciland oxaliplatin in treatment group and 5- fluorouracil group were 9 cases (40.9%), 3 cases (13% the incidence between groups), there were significantly differences (chi square test, P=0.025); first degree HFS patientsmaintain capecitabine dose, second degree HFS in 2 cases (66.7%) patients required reduction after completion of chemotherapy, second degree HFS in 1 cases, HFS in 2 cases of third degree for patients who cannot tolerate discontinued chemotherapy. Conclusion HFS is the most common adverse reactions of capecitabine chemotherapy, chemotherapy for the occurrence of intravenous infusion of 5- fluorouracil high. There should be given before the prevention, such asoccurred after shall timely processing of HFS, avoid skin damage, it is necessary and appropriate to reduce the capecitabine dose, so thatpatients can adhere to complete the chemotherapy cycle scheduled.

Gastric cancer; Chemotherapy; Capecitabine; 5- fluorouracil; Hand foot syndrome

R735.2

B

1671-8194（2013）31-0036-03