培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性觀察

邱 冬，李 杭，姜桂林，薛英波，李 馨

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院、貴州省人民醫(yī)院，貴陽550001)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率居世界首位，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。由于NSCLC早期缺乏特異性表現(xiàn)，40%～50%的患者確診時(shí)已屬晚期，喪失了根治的機(jī)會(huì)。晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是以全身化療為主的綜合治療，因此，尋找安全有效治療肺癌的藥物成為醫(yī)藥工作者的重要任務(wù)。2004年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將化療藥物培美曲塞列為晚期NSCLC的二線治療藥物。2011年5月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將國(guó)產(chǎn)培美曲塞列為非鱗型NSCLC的一線治療藥物。為探討培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2011年6月～2012年8月在我院住院治療的NSCLC患者60例，入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC;②入組前2周經(jīng)胸部增強(qiáng)CT、腹部增強(qiáng)CT/超聲、全身骨掃描、頭顱MRI/CT檢查，TNM分期為ⅢB期及Ⅳ期;③有至少1個(gè)可測(cè)量的病灶;④年齡18～75歲;⑤體力狀況評(píng)分(PS)0～2分;⑥預(yù)計(jì)生存＞3個(gè)月;⑦實(shí)驗(yàn)室檢查符合以下要求:白細(xì)胞≥3×109/L，中性粒細(xì)胞≥1．5×109/L，血紅蛋白≥95 g/L，血小板≥75×109/L，血肌酐≤正常值高限的1．25倍，尿素氮≤正常值高限的1．25倍，AST≤正常值高限的1．25倍，ALT≤正常值高限的1．25倍，TBIL≤正常值高限的1．25倍。將患者隨機(jī)分為兩組各30例，其中治療A組男20例、女10例，年齡43～75歲、中位年齡61歲，TNM分期為ⅢB期12例、Ⅳ期18例，PS 0～1分19例、2分11例。治療B組男19例、女11例，年齡45～73歲、中位年齡62歲，TNM分期為ⅢB期10例、Ⅳ期20例，PS0～1分22例、2分8例。兩組臨床資料具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 治療A組采用培美曲塞聯(lián)合鉑類治療，將培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL中，第1天靜滴0．5 h;順鉑25 mg/m2加入生理鹽水500 mL中、第1～3天靜滴22例，奈達(dá)鉑80 mg/m2加入生理鹽水500 mL中、第2天靜滴8例。首次治療前5 d起至整個(gè)培美曲塞化療期間，口服葉酸片0．4 mg、1次/d;化療前1周及每化療9周肌注維生素B121 mg;化療前1 d、化療當(dāng)天、化療第2天口服醋酸地塞米松4 mg，2次/d。治療B組采用紫杉醇聯(lián)合鉑類治療，將紫杉醇175 mg/m2加入生理鹽水500 mL中，第1天靜滴3 h;鉑類藥物用法及用量同治療A組，其中聯(lián)用順鉑24例、奈達(dá)鉑6例?；熐?、12 h口服醋酸地塞米松10 mg，化療前0．5 h肌注鹽酸苯海拉明20 mg，靜滴西咪替丁0．3 g。每例患者至少接受2周期化療，化療結(jié)束后行影像學(xué)復(fù)查評(píng)價(jià)療效，若病情未進(jìn)展繼續(xù)原方案化療2周期。

1．2．2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效:參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行近期臨床療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。統(tǒng)計(jì)客觀反應(yīng)率(ORR)［即(CR+PR)/總例數(shù) ×100%］、疾病控制率(DCR)［即(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%］。參照WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)。治療期間，每周期化療前后至少復(fù)查1次血常規(guī)和肝腎功能指標(biāo)，病情異常者隨時(shí)復(fù)查。

1．2．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期臨床療效 療程結(jié)束后，治療A組PR 11例(36．7%)、SD 14 例(46．7%)、PD 5 例(16．7%)，ORR為36．7%，DCR 為83．3%;治療 B組 PR 7例(23．3%)、SD 11 例(36．7%)、PD 12 例(40．0%)，ORR為23．3%，DCR為60．0%。治療A組除DCR優(yōu)于治療B組(P＜0．05)外，其余比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P 均 ＞0．05)。

2．2 藥物不良反應(yīng) 治療期間，兩組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡，其主要藥物不良反應(yīng)是血液毒性及消化道反應(yīng);治療B組的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯高于治療B組(P＜0．05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應(yīng)比較［例(%)］

3 討論

許多研究表明，對(duì)晚期NSCLC行全身化療可延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量［2，3］。上世紀(jì)90年代，一個(gè)包括52項(xiàng)NSCLC的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行的薈萃分析表明，采用含鉑方案化療的患者與采用最佳支持治療的患者相比，前者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%，1年生存率增加10%，從此奠定了含鉑方案化療在NSCLC治療中的支柱性地位［4］。2002年著名的ECOG1594研究顯示，作為三代化療藥物的代表，紫杉醇、吉西他濱、多西他賽聯(lián)合鉑類治療不同亞型NSCLC的臨床療效接近，其疾病進(jìn)展時(shí)間為3．1～4．2 個(gè)月，中位生存時(shí)間為7．4 ～8．1 個(gè)月［5］。但上述化療方案易導(dǎo)致較重的白細(xì)胞減少及消化道反應(yīng)，在一定程度上影響了其臨床使用。

培美曲塞是人工合成的、具有組織特異性的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，其通過載體還原型葉酸進(jìn)入細(xì)胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化成有活性的多聚谷氨酸鹽。培美曲塞的多聚谷氨酸鹽對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶有很強(qiáng)的抑制作用，其可從多個(gè)途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而起到抗腫瘤作用［6］。因此，培美曲塞的這些特性在臨床應(yīng)用中顯示出其確切的臨床療效和較低的不良反應(yīng)。2004年2月，F(xiàn)DA首先批準(zhǔn)將培美曲塞作為“孤兒藥”與順鉑聯(lián)用治療少見的腫瘤——惡性胸膜間皮瘤;同年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于NSCLC的二線治療;2008年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為晚期NSCLC的一線化療(但不建議用于鱗癌)。同年，胡興勝等［7，8］開展了培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治NSCLC的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究，結(jié)果顯示，與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的晚期NSCLC患者相比，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的總有效率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間、中位生存期、1年及2年生存期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的有效率(27．62%)明顯高于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的患者(16．00%)，且前者的藥物不良反應(yīng)明顯少于后者。因此，2011年5月國(guó)產(chǎn)培美曲塞被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于非鱗型NSCLC的一線治療。

紫杉醇聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC化療的經(jīng)典方案，本研究比較了培美曲塞聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類治療者的ORR明顯優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合鉑類治療者，且白細(xì)胞減少及神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯低于紫杉醇聯(lián)合鉑類治療者，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相似［9～11］。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期NSCLC的臨床療效與紫杉醇聯(lián)合鉑類相比有一定優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)少，患者耐受性好，是晚期NSCLC患者安全有效的治療方案之一。

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