胰島素強(qiáng)化治療對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者傷后蛋白質(zhì)代謝的影響

閆柏剛，任小寶，趙曉東，李 華，劉 薇，趙文鳳

嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，因而對促進(jìn)合成的胰島素等激素因子敏感性下降，蛋白質(zhì)代謝表現(xiàn)為合成減弱、分解增強(qiáng)，且與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度呈正比。肌肉分解和蛋白代謝產(chǎn)物可以反映機(jī)體尤其是骨骼肌分解代謝的狀況，而血清蛋白水平可以反映蛋白質(zhì)分解與合成的情況。本研究通過創(chuàng)傷后早期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，探討該療法對創(chuàng)傷后蛋白質(zhì)代謝和氮平衡的影響。

臨床資料

1 一般資料

60個病例來源于2010年1月～2011年12月重慶市第三人民醫(yī)院急診科和第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院急救部收治的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者。男性48例，女性12例;年齡18～67歲，平均(39.4±9.5)歲。損傷評分(ISS)＞16分(26～58分)。致傷原因?yàn)闊齻⒌缆方煌▊?、墜落傷、爆炸傷、刀刺傷。入組條件:(1)ISS＞16分;(2)接診后3次血糖值均＞9mmol/L;(3)入組前篩查糖化血紅蛋白(HbA1c)，高于正常參考值(4.5% ～ 6.3%)者剔出。隨機(jī)配對原則分為胰島素強(qiáng)化治療組(強(qiáng)化組)和常規(guī)治療組(對照組)，每組各30名患者。配對條件:(1)ISS分值最高之解剖部位相同，且相差6分以內(nèi);(2)年齡相差10歲以內(nèi);(3)體重相差10kg以內(nèi);(4)入組前篩查糖化血紅蛋白，高于正常參考值(4.5% ～6.3%)者，從治療組與對照組中排除。

2 胰島素強(qiáng)化治療方案

強(qiáng)化組病人入院后，立即開展胰島素強(qiáng)化治療(需急診手術(shù)病人強(qiáng)化治療在術(shù)后開始)，初始胰島素泵入速度 2～4u/h，目標(biāo)血糖值控制在 6～8mmol/L，治療中以每2h間隔監(jiān)測外周血糖。根據(jù)血糖監(jiān)測值變化隨時調(diào)節(jié)胰島素泵入量，直至胰島素減量并撤藥后24h血糖不超過8mmol/L。對照組同以往臨床治療常規(guī)，一般不給予胰島素。兩組如需全胃腸外營養(yǎng)治療，所需胰島素正常給予，每2h 1次監(jiān)測外周血糖。

3 觀察指標(biāo)

在強(qiáng)化治療前、治療開始后(對照組為傷后同一時相點(diǎn))1、3、7、14、21、28d 晨起取靜脈血檢測血清白蛋白(AL)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，留取當(dāng)日24h尿液，檢測尿3-甲基組氨酸排泄值和24h尿總氮含量。尿3-甲基組氨酸排泄值測定使用熒光衍生高效液相分析法。血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、尿總氮檢測由醫(yī)院檢驗(yàn)中心完成。

4 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

嚴(yán)重創(chuàng)傷后，血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白均出現(xiàn)下降、逐漸回升恢復(fù)過程。蛋白質(zhì)半壽期不同，出現(xiàn)下降、回升的時間也不相同。兩組比較，強(qiáng)化組蛋白回升時間早于對照組，血清中含量也明顯高于對照組。每日尿總氮、尿3-甲基組氨酸排泄值傷后出現(xiàn)上升，但強(qiáng)化組明顯低于對照組(表1、2)。

表1 兩組血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白水平變化(n=30，s)

表1 兩組血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白水平變化(n=30，s)

兩組同時相點(diǎn)比較:*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;同治療前相比較:#P ＜0.05，##P ＜0.01

1d 3d 7d 14d 21d 28d白蛋白 強(qiáng)化組 36.18 ±3.21 33.16 ±3.45 31.46 ±4.15# 32.62 ±4.12# 36.19 ±4.62* 39.47 ±3.75*# 42.28 ±3.94*#指標(biāo) 組別 治療前(g/L) 對照組 37.06 ±3.45 32.79 ±3.67# 30.02 ±3.77## 31.27 ±3.69# 32.17 ±4.15# 35.26 ±4.02 36.66 ±3.69轉(zhuǎn)鐵蛋白 強(qiáng)化組 3.16 ±0.71 3.07 ±0.64 2.97 ±0.55*# 2.80 ±0.51*## 3.01 ±0.61* 3.29 ±0.74* 3.56 ±0.82*#(g/L) 對照組 3.20 ±0.82 3.01 ±0.59 2.78 ±0.57## 2.51 ±0.47## 2.71 ±0.54## 2.94 ±0.61# 3.24 ±0.75視黃醇蛋 強(qiáng)化組 0.031 ±0.011 0.017 ±0.011##0.015 ±0.008*##0.025 ±0.013＊＊#0.042 ±0.016*#0.045 ±0.018##0.048 ±0.021##白(g/L) 對照組 0.032 ±0.012 0.018 ±0.012##0.008 ±0.007## 0.014 ±0.012## 0.031 ±0.017 0.040 ±0.016# 0.046 ±0.024##

表2 尿3-甲基組氨酸排泄值和尿總氮水平變化(n=30，s)

表2 尿3-甲基組氨酸排泄值和尿總氮水平變化(n=30，s)

兩組同時相點(diǎn)比較:P＜0.05，＊＊P ＜0.01;同治療前相比較:#P ＜0.05，##P ＜0.01

1 d 3 d 7 d 1 4 d 2 1 d 2 8 d指標(biāo) 組別 治療前每日尿總氮 強(qiáng)化組 1 3.1 6 ±1.2 3 1 2.4 0 ±1.4 9 1 4.6 7 ±1.8 6* 1 5.4 8 ±2.0 1＊＊#1 6.2 4 ± 2.3 1＊＊#1 3.4 7 ±2.1 3＊＊ 1 1.2 6 ±1.6 7＊＊(g/d) 對照組 1 2.7 8 ±1.6 4 1 2.0 7 ±1.7 5 1 5.4 5 ±1.9 1# 1 9.7 6 ±2.3 6## 2 1.4 5 ±3.4 8## 1 9.4 5 ±2.4 2## 1 6.4 4 ±2.0 1#3-甲基組氨 強(qiáng)化組 1 3 6.4 2 ±2 6.3 1 1 3 9.1 6 ±2 7.0 1 1 4 6.5 2 ±3 0.2 4*#1 4 9.2 2 ±3 2.1 6＊＊#1 3 3.4 2 ±2 7.9 3＊＊1 0 1.2 4 ±2 1.4 0＊＊#9 6.0 6 ±1 7.2 1*##酸(u m o l/d)對照組 1 3 8.1 7 ±2 3.2 6 1 4 0.2 5 ±2 6.4 3 1 5 6.2 2 ±3 1.7 5#1 8 6.2 6 ±3 8.2 1##1 7 6.1 4 ±2 9.6 8##1 4 5.2 7 ±2 6.4 8#1 1 0.3 3 ±1 9.7 0##

討 論

創(chuàng)傷后的代謝反應(yīng)可以看作是疼痛和低血容量等刺激生成大量的激素負(fù)性調(diào)解的結(jié)果［1］。在此應(yīng)激狀態(tài)下蛋白質(zhì)代謝有多種機(jī)制參與，一方面，分解代謝激素如胰高糖素、糖皮質(zhì)激素、炎性介質(zhì)等水平升高;另一方面，因?yàn)榘l(fā)生胰島素抵抗，組織對促進(jìn)合成的激素因子如胰島素、生長激素、胰島素樣生長因子等敏感性下降，這些均可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加。在骨骼肌、結(jié)締組織及腸管等組織蛋白質(zhì)分解增加尤為明顯。尤其是骨骼肌，其降解率增加68%～113%，被稱為“自身相食”(auto cannibalism)。研究發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)后氮丟失增加，累積消耗的氮18d才可以恢復(fù)，而蛋白質(zhì)合成在30d內(nèi)仍處于低狀態(tài)。國內(nèi)1組24例腹部手術(shù)病人，即使術(shù)后接受完全腸外營養(yǎng)支持的患者，術(shù)后3d內(nèi)仍處于負(fù)氮平衡狀態(tài)［2］。另 1 組研究報告［3］，按照《實(shí)用創(chuàng)傷患者營養(yǎng)支持治療指南》［4］進(jìn)行營養(yǎng)支持［即嚴(yán)重創(chuàng)傷患者2g/(kg·d)蛋白質(zhì)供應(yīng)是合適的］，術(shù)后5d仍處于負(fù)氮平衡。蛋白質(zhì)降解的總量與創(chuàng)傷類型以及患者的營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，蛋白質(zhì)在體內(nèi)分解代謝所產(chǎn)生的含氮物質(zhì)主要由尿、糞排出，測定尿及糞中的含氮量(排出氮)及攝入食物中的含氮量(攝入氮)可以反映人體蛋白的代謝概況。3-甲基組氨酸是肌肉蛋白分解的產(chǎn)物，從肌肉分解釋出后不再合成蛋白質(zhì)而從尿中排出，其尿的排泄值可作為骨骼肌、內(nèi)臟肌肉蛋白質(zhì)分解的指標(biāo)。白蛋白在血漿中的半壽期約為15～19d，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的40% ～60%。轉(zhuǎn)鐵蛋白半壽期為8～9d，視黃醇結(jié)合蛋白是血液中維生素A(又稱視黃醇)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，半壽期3～12h。以上3種蛋白均由肝臟合成，其合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)。其中轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白是急性相蛋白，半壽期短，在無代謝性疾病和肝功能異常下能敏感反映肝臟蛋白質(zhì)合成功能，可作為營養(yǎng)不良的診斷和監(jiān)測指標(biāo)。

胰島素強(qiáng)化治療是一種使用胰島素降低血糖并使血糖控制在接近正常水平的治療方法，近年來應(yīng)用于嚴(yán)重創(chuàng)傷病人控制傷后高血糖、減輕炎癥反應(yīng)和改善預(yù)后等方面，取得了一定療效［5－6］。但也有研究［7］認(rèn)為，胰島素強(qiáng)化治療可以引起脂肪肝發(fā)生，無效底物循環(huán)增加，可以導(dǎo)致低血糖和低血鉀的危險，胰島素治療對胰島素抵抗并無直接作用，而是通過降低血糖來達(dá)到治療目的。其實(shí)針對體液因子和細(xì)胞因子的治療很多，但必須明確的是，控制調(diào)節(jié)單個因子是不可能逆轉(zhuǎn)整個局面的。嚴(yán)重創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖的處理首先要終止或減輕原發(fā)部位的損傷，如破損臟器的修補(bǔ)、骨折的復(fù)位固定、感染壞死創(chuàng)面的清創(chuàng)引流等。原發(fā)部位損傷的處理即可減輕機(jī)體的應(yīng)激程度，胰島素強(qiáng)化治療僅是綜合治療的手段之一，其對蛋白質(zhì)代謝影響的機(jī)制可能是抑制泛素－蛋白酶體途徑活性的增強(qiáng)，減輕創(chuàng)傷和嚴(yán)重感染時骨骼肌蛋白的降解［8］。

本研究中，患者傷后每日尿總氮、尿3-甲基組氨酸排泄值傷后出現(xiàn)明顯上升，表明嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體蛋白質(zhì)分解明顯增強(qiáng)。給予胰島素強(qiáng)化治療后，強(qiáng)化組的尿總氮、尿3-甲基組氨酸排泄值明顯低于對照組，又表明胰島素強(qiáng)化治療可以減輕傷后增強(qiáng)的蛋白質(zhì)高分解代謝。我們以前的研究［9］已發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用胰島素有助于創(chuàng)傷病人血清蛋白恢復(fù)的現(xiàn)象。本研究我們延長了傷后蛋白質(zhì)的觀察時限，發(fā)現(xiàn)傷后血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白均出現(xiàn)下降、隨著應(yīng)激的逐漸消除，外源性營養(yǎng)的補(bǔ)充，血清蛋白也逐漸開始恢復(fù)。蛋白質(zhì)的半壽期不同，出現(xiàn)下降、回升的時間也不相同。兩組比較，強(qiáng)化組蛋白回升時間早于對照組，血清中含量也明顯高于對照組，也表明胰島素強(qiáng)化治療可以減輕傷后增強(qiáng)的蛋白質(zhì)分解代謝，一定程度上逆轉(zhuǎn)負(fù)氮平衡狀態(tài)。此外，血糖盡量控制在正常水平，也有利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，易于從外源性營養(yǎng)底物中獲益，促進(jìn)機(jī)體的恢復(fù)。我們觀察了傷后4周(28d)蛋白質(zhì)代謝指標(biāo)的變化，無論是尿氮排泄的減少還是血清白蛋白的恢復(fù)，一般需時半月以上，可見嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體負(fù)氮平衡的糾正可能需要2周甚至更長時間。從本文結(jié)合分析胰島素強(qiáng)化治療對縮短負(fù)氮平衡時間有一定作用，其機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

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